Sintomas Psicóticos Associados ao Uso de Anfetaminas, Metilfenidato e Atomoxetina

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A Neurociência e Neurobiologia do Desenvolvimento Humano

By DALL-E

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por um padrão persistente de desatenção e/ou hiperatividade-impulsividade que interfere no funcionamento ou desenvolvimento. As diretrizes internacionais sobre o tratamento farmacológico do TDAH sugerem o uso de psicoestimulantes (principalmente metilfenidato, dexamfetamina, lisdexanfetamina) e não-psicoestimulantes (atomoxetina, guanfacina). Não há especificação de preferência entre metilfenidato e lisdexanfetamina para o manejo farmacológico de adultos com TDAH. Dexamfetamina e atomoxetina são recomendadas, respectivamente, como tratamento de segunda e terceira linha nessas diretrizes.

Os psicoestimulantes, como anfetamina e similares à anfetamina (metilfenidato), são conhecidos por bloquear o transportador de dopamina, o que inibe a recaptação de dopamina nos terminais pré-sinápticos e aumenta as liberações de dopamina e norepinefrina, principalmente (quando usados em condição normal de prescrição) no córtex pré-frontal. De acordo com alguns estudos, a liberação de dopamina pode ser quatro vezes maior com anfetamina do que com metilfenidato. A atomoxetina também aumenta a liberação de dopamina e norepinefrina no córtex pré-frontal.

Entre os potenciais efeitos colaterais do metilfenidato, anfetaminas e atomoxetina, foi relatado o risco de início de episódio psicótico. A ocorrência de sintomas e transtornos psicóticos com esses medicamentos pode ser explicada pelo aumento das concentrações de dopamina na fenda sináptica.

Em 2018, a Cochrane realizou uma revisão sistemática que incluiu uma meta-análise e uma análise sequencial de ensaios para investigar se o metilfenidato, um medicamento comumente usado para tratar o TDAH, aumenta o risco de sintomas psicóticos. Esta revisão abrangente analisou dados de 10 ensaios clínicos randomizados com 1103 participantes, 17 estudos observacionais não randomizados com 76237 participantes e 12 relatórios de pacientes. Apesar da extensa coleta de dados, os resultados foram inconclusivos, ou seja, não foi possível confirmar nem refutar a associação entre o uso de metilfenidato e um aumento no risco de sintomas psicóticos.

Mais recentemente, um estudo de coorte de grande escala analisou 221846 adolescentes e adultos jovens utilizando dados de duas grandes bases administrativas nos Estados Unidos. Neste estudo, foram identificados 343 episódios de psicose. Destes, 106 episódios ocorreram em indivíduos que estavam usando metilfenidato e 237 episódios em indivíduos que usavam anfetamina. Com base nesses achados, o estudo concluiu que o uso de anfetamina está associado a um risco significativamente maior de desenvolver psicose em comparação com o uso de metilfenidato. A análise estatística revelou um Risco Relativo (HR) de 1,65 para o uso de anfetamina, o que indica que o risco de psicose é 65% maior entre os usuários de anfetamina em comparação com os usuários de metilfenidato. Este resultado foi consistente nas duas bases de dados analisadas, com um Intervalo de Confiança de 95% variando de 1,35 a 2,09, reforçando a robustez e a confiabilidade da associação encontrada.

No artigo recentemente publicado na BMJ Mental Health, intitulado "Tratamentos Farmacológicos: Psicose com uso de drogas anfetamínicas, metilfenidato e atomoxetina em adolescentes e adultos", os pesquisadores Jacques Hamard, Vanessa Rousseau, Geneviève Durrieu, Philippe Garcia, e colaboradores exploram a associação entre o uso de medicamentos psicoestimulantes e não psicoestimulantes e o risco de episódios psicóticos. Baseado em estudos conduzidos em várias instituições médicas e de pesquisa em Toulouse, França, o trabalho destaca os potenciais efeitos adversos desses tratamentos comumente usados para o TDAH e outras condições neuropsiquiátricas.

Os pesquisadores realizaram uma análise de farmacovigilância utilizando o método de caso-não caso com a base de dados de farmacovigilância da OMS, VigiBase. Esta base de dados inclui mais de 37 milhões de relatórios e abrange 90% da população mundial de 130 países, contendo relatórios de casos adversos desde 1967. Cada relatório contém quantidades variáveis de informações, dependendo dos países que os submetem. Os relatórios são originados de diversas fontes, como médicos, farmacêuticos e outros profissionais de saúde, bem como de não profissionais da saúde. Os relatórios de ensaios clínicos representam uma pequena proporção dos relatórios encontrados no VigiBase. Os dados disponíveis incluem informações sobre os pacientes (idade, sexo, país), medicamentos (indicação, medicamentos concomitantes, via de administração, dose), notificações (data, qualificação do notificador), reações adversas a medicamentos e reações correlatadas codificadas usando o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA).

Para a análise primária, os autores incluíram todos os Relatórios de Segurança de Caso Individual registrados entre 1 de janeiro de 2004 e 31 de dezembro de 2018 (mesma data do estudo de Moran). Em prol da replicabilidade científica e para corroborar os resultados do estudo de Moran et al. usando uma metodologia diferente, limitaram a análise principal a pacientes entre 13 e 25 anos de idade e com pelo menos uma medicação entre os tratamentos recomendados para o manejo do TDAH: tratamento psicoestimulante (metilfenidato, dexamfetamina, lisdexamfetamina) e tratamento não psicoestimulante (atomoxetina). A prescrição do medicamento definida como 'suspeita' no relatório foi incluída, ou seja, o envolvimento do medicamento na reação adversa foi reconhecido por uma autoridade de farmacovigilância. Pacientes com prescrição de medicamentos antipsicóticos, estabilizadores de humor, outros medicamentos estimulantes (fentermina, pemolina ou metanfetamina) ou glicocorticoides foram excluídos. Também foram excluídos pacientes que tomaram medicação com indicação especificada de transtorno psicótico, transtorno de humor com características psicóticas, transtorno bipolar e transtorno do sistema nervoso central. Em análises secundárias, os pesquisadores ampliaram o estudo para pacientes de 13 a 65 anos de idade.

Neste estudo, o foco foi avaliar a incidência de sintomas e transtornos psicóticos em pacientes utilizando medicamentos para o TDAH, com dados obtidos do banco de dados global VigiBase. Os casos foram identificados usando os questionários padronizados MedDRA para "psicose e transtornos psicóticos", aplicando critérios rigorosos para a análise primária. O estudo incluiu 22.389.532 relatórios, com 46.350 incluindo uso de metilfenidato, dexamfetamina, lisdexamfetamina ou atomoxetina. Após exclusões, restaram 31.009 casos, com a maioria vindo dos EUA.

A interpretação dos resultados estatísticos através da Razão de Chances Relativa (ROR) para medicamentos usados no tratamento do TDAH em relação ao surgimento de sintomas psicóticos seria a seguinte:

1. Amfetaminas vs. Metilfenidato: O ROR de 1,61 indica que o uso de medicamentos da classe das anfetaminas (dexamfetamina, lisdexamfetamina) está associado a um aumento de 61% na chance de sintomas psicóticos em comparação com o metilfenidato. Este resultado é estatisticamente significativo, o que sugere uma preocupação maior com o risco de psicose quando esses medicamentos são usados.

2. Atomoxetina vs. Metilfenidato: O ROR de 0,89 sugere que o uso de atomoxetina está associado a uma redução de 11% na chance de sintomas psicóticos comparado ao metilfenidato, embora este resultado não seja estatisticamente significativo.

3. Amfetaminas vs. Metilfenidato em pacientes com TDAH: Quando especificamente analisando casos com TDAH, o ROR de 1,94 para amfetaminas indica quase o dobro da chance de sintomas psicóticos em comparação com o metilfenidato. Isso reforça a preocupação sobre o risco aumentado de sintomas psicóticos com anfetaminas em pacientes com TDAH.

4. Atomoxetina vs. Metilfenidato em pacientes com TDAH: O ROR de 0,85 para atomoxetina indica uma redução de 15% na chance de desenvolver sintomas psicóticos em comparação com metilfenidato, embora, novamente, esse resultado não seja estatisticamente significativo.

As análises secundárias indicaram uma associação contínua entre o uso de anfetaminas e sintomas psicóticos em indivíduos de 13 a 35 anos, comparados ao uso de metilfenidato, mas não foi encontrada associação em grupos de 36 a 65 anos. Não houve associação significativa entre o uso de atomoxetina e sintomas psicóticos em comparação com o metilfenidato. Resultados consistentes foram observados em análises restritas a profissionais de saúde e relatórios dos EUA dos últimos cinco anos. Análises de controle negativo confirmaram a associação entre anfetaminas e sintomas psicóticos, com um ROR de 1,57, enquanto a comparação entre atomoxetina e metilfenidato mostrou um ROR de 1,74, sugerindo um risco ligeiramente maior com atomoxetina em comparação ao metilfenidato nesse contexto específico.

Os resultados indicam que o uso de anfetaminas está associado a um aumento no relato de sintomas psicóticos em comparação com o uso de metilfenidato, especialmente em prontuários que especificam o tratamento para TDAH. Não foi encontrada associação significativa entre o uso de atomoxetina e um aumento no risco de sintomas psicóticos. Os dados do estudo foram extraídos do banco de dados global de farmacovigilância, VigiBase, e mostram que o risco associado ao uso de anfetaminas é comparável ao observado em estudos anteriores, reforçando a evidência de que anfetaminas podem aumentar o risco de sintomas psicóticos mais do que outros psicoestimulantes. O estudo também destaca a replicabilidade desses achados através de diferentes metodologias de análise de dados de farmacovigilância.

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Metilfenidato e anfetaminas são estruturalmente relacionados e têm efeitos semelhantes no sistema nervoso central. Ambos bloqueiam o transportador ativo de dopamina (DAT) e o transportador de norepinefrina (NET), interrompendo a recaptação de dopamina pelo DAT e de norepinefrina pelo NET. A diferença farmacodinâmica crucial entre esses medicamentos é que o metilfenidato se liga ao NET e DAT em locais distintos de onde as monoaminas se ligam ao NET e DAT alostericamente. A inibição da recaptação de monoaminas aumenta a liberação de dopamina e norepinefrina e aumenta as concentrações de dopamina e norepinefrina sinápticas. Este estudo de farmacovigilância apoia uma literatura consistente de casos clínicos que inicialmente alertaram os profissionais sobre este potencial efeito adverso dos psicoestimulantes. No entanto, deve-se notar que a literatura apresentou achados controversos sobre a possível ligação entre o metilfenidato, psicoestimulantes e o desenvolvimento de sintomas psicóticos.

Quanto às limitações da pesquisa, apesar do importante trabalho do Centro de Monitoramento de Uppsala na coleta e verificação de relatórios, a completude das informações coletadas no VigiBase nem sempre é garantida, e até informações básicas como idade ou sexo podem estar ausentes. Para evitar esse viés, foram excluídos relatórios nos quais esses dados estavam faltando nas análises ajustadas. Outras informações potencialmente úteis às vezes estão ausentes, como o histórico médico do paciente ou certos parâmetros relacionados ao medicamento de interesse ou medicações associadas (doses, duração do tratamento, etc). O viés de subnotificação é uma limitação importante para este tipo de estudo de farmacovigilância. De fato, a taxa de relatórios pode variar de acordo com muitos fatores, como a gravidade das reações adversas a medicamentos ou o momento da primeira ocorrência da reação adversa ao medicamento. Isso também explica por que este tipo de estudo só pode fornecer uma estimativa imprecisa das frequências de reações. A utilização do dicionário MedDRA para a identificação de sintomas psicóticos pode carecer de precisão, especialmente com entidades clínicas complexas como sintomas e distúrbios psicóticos.

REFERÊNCIA

Hamard J, Rousseau V, Durrieu G, Garcia P, Yrondi A, Sommet A, Revet A, Montastruc F. Psychosis with use of amphetamine drugs, methylphenidate and atomoxetine in adolescent and adults. BMJ Ment Health. 2024 Apr 12;27(1):e300876. doi: 10.1136/bmjment-2023-300876. PMID: 38609318; PMCID: PMC11029235.