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| Fonte: https://www.everydayhealth.com/bipolar-disorder/guide/symptoms/ |
O TB é um transtorno mental crônico, grave e altamente incapacitante, cuja neurobiologia subjacente permanece em grande parte desconhecida. Recentemente, o papel da inflamação como um possível mecanismo fisiopatológico no transtorno bipolar ganhou destaque. Evidências sugerem que o envolvimento inflamatório multissistêmico pode estar presente desde os estágios iniciais da doença. Há indícios crescentes que apontam para o papel fisiopatológico dos Retrovírus Endógenos Humanos (HERV), cuja reativação, normalmente silenciada, seria induzida por agentes infecciosos durante a gravidez, infância ou adolescência. Essa reativação provocaria efeitos neurotóxicos e um estado inflamatório que, após uma fase prodrômica, desencadearia episódios agudos de alterações de humor. Esta hipótese foi reforçada por um estudo prospectivo de dez anos que encontrou uma maior incidência de TB em adolescentes que sofriam de asma. Além disso, evidências disponíveis sugerem que o TB e a inflamação estão conectados através de polimorfismos genéticos compartilhados e expressão gênica alterada, bem como por níveis modificados de citocinas durante períodos sintomáticos, como mania e depressão, e assintomáticos. Essas descobertas apontam para uma complexa interação entre fatores genéticos, ambientais e imunológicos na patogênese do transtorno.
As citocinas inflamatórias exercem ações únicas e específicas sobre os neurônios e circuitos no sistema nervoso central, influenciando as moléculas de sinalização envolvidas na neurotransmissão, memória, funções dos glicocorticoides e controle da atividade. Estudos indicam que essas citocinas pró-inflamatórias supersecretadas podem atravessar a barreira hematoencefálica durante uma resposta alérgica e ativar mecanismos neuroimunes anormais, envolvendo circuitos neurais específicos relacionados à modulação emocional. Essas citocinas também contribuem para a ativação microglial, ambos os aspectos sendo centrais na patofisiologia do transtorno bipolar.
Muitas pesquisas compararam as citocinas inflamatórias de pacientes com transtorno bipolar e controles saudáveis. Uma meta-análise recente de 18 estudos envolvendo 761 pacientes com transtorno bipolar e 919 controles saudáveis mostrou que as concentrações do receptor solúvel de interleucina-2 (sIL-2R), fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), receptor solúvel do fator de necrose tumoral 1 (sTNF-R1) e sIL-6R eram significativamente mais altas em pacientes com transtorno bipolar do que em controles saudáveis. Outra meta-análise de 30 estudos com um total de 2599 participantes também confirmou que os níveis dessas citocinas eram significativamente elevados em pacientes com transtorno bipolar em comparação com controles saudáveis, sugerindo que a sinalização imuno-inflamatória elevada é um mecanismo relevante na etiopatogenia dos distúrbios do humor e, portanto, pode representar um novo alvo terapêutico para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.
Além disso, muitos estudos tentaram identificar as citocinas inflamatórias como marcadores de estado ou traço para o transtorno bipolar em pacientes em diferentes estados de humor, mas os resultados foram inconsistentes. Uma meta-análise de 13 estudos descobriu que os níveis de TNF-alfa, sTNF-R1 e sIL-2R estavam elevados em pacientes maníacos em comparação com controles saudáveis, e que os níveis de sTNF-R1 estavam elevados em pacientes eutímicos em comparação com controles saudáveis. No entanto, as conclusões foram limitadas pela heterogeneidade, pequenos tamanhos de amostra e falta de controle para fatores confundidores nos estudos individuais.
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O objetivo principal da pesquisa de Bai et al. (2014) foi investigar se as citocinas inflamatórias poderiam ser marcadores do transtorno bipolar, dada a variabilidade dos resultados em estudos anteriores que poderia ser atribuída a tamanhos de amostra pequenos e ao controle inadequado de fatores de viés importantes. A metodologia adotada envolveu a comparação de pacientes ambulatoriais com TB e controles normais, pareados por sexo e idade. Foram avaliados sintomas clínicos utilizando a Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg e a Escala de Mania de Young. As citocinas inflamatórias medidas incluíram receptor solúvel de interleucina-6 (sIL-6R), receptor solúvel de interleucina-2 (sIL-2R), proteína C reativa (PCR), receptor tipo 1 de fator de necrose tumoral solúvel (sTNF-R1), receptor solúvel de P-selectina (sP-selectin) e proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1), todas avaliadas através de ensaios imunoenzimáticos.
Cada uma dessas citocinas ou marcadores desempenha papéis específicos na resposta inflamatória e seu comportamento em situações de maior ou menor resposta inflamatória poderia oferecer respostas valiosas sobre os processos patológicos subjacentes ao transtorno bipolar.
O sIL-6R pode apresentar níveis elevados, indicando uma maior atividade do sistema imune, uma vez que a IL-6 é uma citocina pró-inflamatória que promove resposta imune e inflamação. A elevação do sIL-6R pode representar uma tentativa de regular a atividade excessiva de IL-6. Em contrapartida, níveis reduzidos de sIL-6R podem indicar uma atividade imunológica suprimida ou uma menor necessidade de modulação da IL-6, sugerindo um estado inflamatório menos ativo.
O sIL-2R elevado pode refletir uma ativação intensa dos linfócitos T, já que o IL-2 é crucial para a proliferação e ativação dessas células. Níveis elevados deste receptor solúvel também podem sinalizar uma resposta imune ativa. Por outro lado, níveis baixos podem sugerir uma atividade reduzida dos linfócitos T, refletindo uma resposta imune mais baixa.
A PCR é um marcador sensível de inflamação sistêmica. Níveis elevados são comuns em condições inflamatórias agudas e crônicas, refletindo uma resposta inflamatória aumentada. Níveis baixos de PCR são esperados em condições de baixa atividade inflamatória.
O sTNF-R1 pode aumentar em resposta a uma tentativa de modular os efeitos do TNF-α, uma potente citocina pró-inflamatória. Altos níveis podem refletir uma condição inflamatória ativa e severa. Níveis mais baixos podem ocorrer em estados de baixa atividade inflamatória, onde há menos necessidade de modulação do TNF-α.
O sP-selectin elevado pode indicar uma resposta inflamatória aguda com ativação endotelial, importante na adesão de leucócitos ao endotélio vascular durante a inflamação. Baixos níveis podem indicar menos adesão leucocitária e menor atividade inflamatória.
A MCP-1 elevada pode indicar uma forte resposta inflamatória com ativa migração de células imunológicas para tecidos afetados, uma vez que é um quimiocina que atrai monócitos para locais de inflamação. Níveis reduzidos podem refletir uma menor atividade de recrutamento de monócitos, indicando uma inflamação menos ativa.
Foram recrutados 130 pacientes com TB e 130 sujeitos controles. Dentre os pacientes, 77 (59,2%) tinham TB tipo I e 53 (40,8%) tipo II; 75 (57,7%) estavam em estado eutímico, 14 (10,8%) em estado maníaco/hipomaníaco, e 41 (31,5%) em estado depressivo. Os resultados mostraram que os pacientes com TB apresentaram níveis significativamente mais altos de todas as citocinas medidas em comparação com os controles. A análise de regressão multivariada, controlando por idade, sexo, índice de massa corporal, tabagismo, duração da doença e agrupamento de medicamentos, revelou que os pacientes com TB tipo II apresentaram níveis significativamente menores de sTNF-R1 em comparação com os pacientes com TB tipo I. Além disso, os pacientes em estado depressivo mostraram níveis mais baixos de sTNF-R1 em comparação com aqueles em estados maníaco / hipomaníaco e eutímico.
Esses achados reforçam a associação do TB com a desregulação inflamatória, sugerindo que o sTNF-R1 pode ser um biomarcador potencial para a estadiamento do TB. Os resultados poderiam também ajudar a entender melhor a patofisiologia do TB e orientar o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas baseadas na modulação inflamatória.
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