Atualização em Psiconeuroimunologia

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A Neurociência e Neurobiologia do Desenvolvimento Humano

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O artigo intitulado "Psychoneuroimmunology: An Introduction to Immune-to-Brain Communication and Its Implications for Clinical Psychology" foi publicado na Annual Review of Clinical Psychology em 2023, e  escrito por Julienne E. Bower e Kate R. Kuhlman. Este estudo revisou as descobertas fundamentais na área da Psiconeuroimunologia (PNI), destacando como a comunicação entre o sistema imunológico e o cérebro afeta a saúde mental e física ao longo da vida.

A Psiconeuroimunologia é uma área de pesquisa e estudo primordial para o conhecimento científico do modelo biopsicossocial abordado pela Medicina Psicossomática. O sistema imunológico é essencial para a detecção e proteção do corpo contra infecções, lesões e danos: células, órgãos e moléculas sinalizadoras chamadas citocinas participam desta orquestra que visa manter a homeostase em situações adaptativas e patológicas. As células imunes cerebrais, principalmente as micróglias, desempenham um papel crítico na regulação e na resposta a ameaças, influenciando diretamente o desenvolvimento e a função neural. Veremos que nosso sistema imunológico funciona como uma rede extremamente complexa de sinalização celular que atuaria como mais um sistema de reconhecimento do ambiente pelo Sistema Nervoso Central (SNC).

Os autores enfatizaram os efeitos da ativação imune periférica sobre o SNC no comportamento. O artigo abordou também como citocinas pró-inflamatórias, ao serem detectadas pelo SNC, podem afetar neurotransmissores, circuitos neurais e diversos aspectos comportamentais, incluindo emoções e cognição. Essas interações são fundamentais para entender a psicopatologia e como esta se relaciona com sintomas de transtornos mentais como depressão, transtorno de estresse pós-traumático, ansiedade e esquizofrenia.

O estresse foi apresentado como um modulador crítico da imunidade e das interações neuroimunes: como o estresse agudo e crônico ativa a resposta imune periférica e como essa ativação poderia influenciar o cérebro e o comportamento através da inflamação. Além disso, os autores abordaram intervenções psicossociais e terapêuticas que poderiam influenciar e promover a resiliência neuroimunológica.

Conforme será detalhado mais adiante nesta publicação, a revisão descreveu o mecanismo pelo qual as citocinas pró-inflamatórias poderiam levar a um estado chamado de "comportamento de doença" (do inglês, sickness behavior, que será utilizado em inglês neste texto devido à consagração do conceito), o qual inclui sintomas como redução da atividade motora, isolamento social, diminuição da ingestão de alimentos e água, e aumento do sono de ondas lentas. Esses comportamentos são considerados estratégias adaptativas que visam conservar energia e facilitar a recuperação. No entanto, esses mesmos comportamentos se assemelham aos sintomas de depressão maior, sugerindo uma sobreposição entre os mecanismos de doença inflamatória e os mecanismos subjacentes a certos transtornos mentais (TM).

A relevância clínica dessas descobertas é amplificada pela discussão sobre como o estresse crônico — um conhecido fator de risco para vários TM, incluindo depressão e ansiedade — poderia exacerbar a resposta inflamatória e, consequentemente, influenciar adversamente a função cerebral e o comportamento através de alterações neuroimunes. Isto sublinha a possibilidade de que intervenções que reduzam a inflamação ou modificam a resposta imune poderiam ter o potencial de tratar ou prevenir TM nos quais a inflamação é um componente chave. Adicionalmente, adversidades e traumas precoces (ATPs) poderiam levar a mudanças duradouras no sistema imunológico que predisporiam indivíduos a problemas de saúde mental mais tarde na vida. Este aspecto da pesquisa destaca a importância de intervenções precoces que poderiam potencialmente prevenir os efeitos a longo prazo das ATPs sobre a saúde mental e física.

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Há evidências crescentes de que as células imunes, especificamente as micróglias, moldam o desenvolvimento neural. As micróglias são células de longa duração que migram para o cérebro no início do desenvolvimento fetal e lá permanecem por toda a vida. Uma das principais funções das micróglias é a fagocitose. Durante o desenvolvimento humano, o cérebro passa por períodos rápidos de poda neuronal e sináptica para eliminar células e "resíduos" que reduzem a eficiência do organismo ou que já não funcionam adequadamente. As micróglias e outras células imunes são os executores desse processo crítico. Assim, pensa-se que a ativação imune durante fases de rápido neurodesenvolvimento poderia "distrair" as micróglias dessa atividade importante, com efeitos prejudiciais e de longo prazo sobre o cérebro e o comportamento. Os períodos do desenvolvimento humano em que a ativação imune pode desviar as micróglias de suas responsabilidades fagocíticas incluem o primeiro trimestre da gravidez humana, quando as micróglias entram no que se tornará o SNC; o primeiro ano de vida humana, quando ocorre a primeira poda dependente da experiência; e a adolescência, quando os circuitos neuronais corticais e subcorticais estão sendo podados, mielinizados e refinados para a idade adulta. 

Uma das primeiras atividades fagocíticas é a poda da população de células precursoras neurais. Modelos pré-clínicos demonstraram que a ativação das micróglias no cérebro fetal em desenvolvimento, usando ativação imune materna (MIA, na sigla em inglês), leva a um número insuficiente de células precursoras neurais, enquanto o bloqueio farmacológico da atividade das micróglias leva a um número excessivo. Importante destacar, as alterações das micróglias induzidas por MIA foram associadas ao desenvolvimento de comportamentos semelhantes à esquizofrenia e ao autismo. Infecções no período pós-natal precoce também estão associadas a mudanças comportamentais, especialmente no contexto de um desafio imune posterior. Em particular, infecções precoces levam à sensibilização ou priming das micróglias, que se manifesta como mudanças no humor, na cognição e na função neural após exposição a infecções ou estresse psicossocial mais tarde na vida. Além disso, a ativação imune durante a adolescência parece ter efeitos profundos sobre a cognição e o comportamento, embora a pesquisa nesta área seja mais limitada e focada principalmente no uso de substâncias. Por exemplo, a morfina ativa micróglias no núcleo accumbens de ratos adolescentes, levando à secreção de citocinas pró-inflamatórias e à "preferência condicionada de lugar" induzida por morfina na idade adulta. Além disso, um único episódio de exposição a álcool na forma de binge (excesso) durante a adolescência pode ativar micróglias no hipocampo bem no início da idade adulta. A Preferência Condicionada de Lugar (PCP) em ratos é uma técnica comumente usada em estudos de comportamento para avaliar os efeitos de substâncias reforçadoras, como a morfina, sobre as preferências espaciais dos animais. O teste de PCP é um modelo experimental que mede a associação entre um ambiente específico e uma experiência agradável ou aversiva. No contexto dos estudos com morfina, o teste é frequentemente utilizado para investigar os efeitos recompensadores ou viciantes da substância.

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Na via neural, as células imunes na periferia liberam citocinas pró-inflamatórias que são detectadas pelos nervos sensoriais aferentes, incluindo o nervo vago. Esse nervo transmite os sinais ao tronco cerebral e, posteriormente, para regiões cerebrais superiores, permitindo a coordenação de uma resposta global de doença. Essa via é essencial para a comunicação rápida entre o sistema imunológico periférico e o cérebro, permitindo uma resposta integrada e coordenada a ameaças percebidas, como infecções ou lesões.

Na via humoral, as citocinas presentes no sangue transmitem sinais ao cérebro através de regiões mais porosas da barreira hematoencefálica (BBB, na sigla em inglês) ou por meio de mecanismos de transporte ativo. O transporte de diferentes citocinas varia conforme a região do cérebro, influenciando de forma específica a atividade neural e o comportamento. Esta via sublinha a importância das citocinas como mensageiros químicos que podem atravessar a BBB e modificar a função neural, impactando processos cognitivos e emocionais.

A via celular, mais recentemente identificada, envolve a ativação de micróglias que recrutam monócitos do sangue periférico para o parênquima cerebral. Curiosamente, os monócitos tendem a se direcionar para regiões específicas do cérebro associadas ao humor e à ansiedade, como os gânglios da base, a amígdala, o córtex pré-frontal e o hipocampo. Essa observação é particularmente relevante em modelos pré-clínicos de estresse crônico, sugerindo um papel dos monócitos na modulação da resposta cerebral ao estresse e na patogênese de transtornos do humor.

Após a detecção de uma infecção ou lesão tecidual, as células imunes produzem citocinas pró-inflamatórias que sinalizam ao cérebro para ajudar a coordenar uma resposta corporal total. Essa sinalização inflamatória ativa micróglias e provoca uma série de efeitos sobre os neurotransmissores e processos neurais, incluindo impactos na disponibilidade e atividade de monoaminas (serotonina, dopamina, noradrenalina) e glutamato, além de influenciar circuitos neurais e regiões relevantes para o humor e a cognição.

O resultado dessas mudanças neuroimunes é o já mencionado sickness behavior. As semelhanças entre o sickness behavior e os sintomas depressivos foram rapidamente notadas, e estudos subsequentes mostraram que animais doentes também exibem comportamentos semelhantes aos depressivos. Importante destacar novamente que essas mudanças não são simplesmente devido à depleção de recursos energéticos, mas representam comportamentos direcionados para maximizar a recuperação e proteger o hospedeiro. Especificamente, a letargia, a esquiva social e a anedonia induzidos pela inflamação ajudam a conservar energia que pode ser direcionada para combater a infecção e promover a cicatrização de feridas. Esses comportamentos também podem reduzir a probabilidade de futuros ataques e ajudar a reduzir a propagação da infecção.

A PNI explora abordagens metodológicas para estudar as interações neuroimunes, destacando como a ativação imune repetida pode desempenhar um papel no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos e em alterações mais leves nas emoções, cognições e comportamentos. A sobreposição entre os sintomas e correlatos neurais de doença e os de depressão e outros transtornos psiquiátricos levou à hipótese inovadora de que a inflamação crônica poderia estar envolvida na etiologia desses quadros.

O Interferon alfa (IFN-α), uma proteína (citocina) produzida por células do sistema imunológico como resposta a patógenos como vírus, bactérias e células tumorais é amplamente conhecido por suas propriedades antivirais, imunomoduladoras e antiproliferativas, e é utilizado terapeuticamente em diversas condições médicas, incluindo algumas formas de câncer (como melanoma e leucemia) e doenças virais crônicas, como as hepatites B e C. Observou-se que muitos pacientes tratados com IFN-α relatavam humor deprimido e outros sintomas depressivos. Havia uma evolução para depressão clinicamente significativa em até 40% dos pacientes. Esses estudos demonstraram que as citocinas podem causar sintomas depressivos clinicamente significativos e episódios depressivos, e que o sickness behavior induzido por inflamação compartilha vias patofisiológicas com a depressão idiopática. O tratamento profilático de pacientes em terapia com IFN-α com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) pode prevenir o aumento dos sintomas depressivos e a ocorrência de episódios depressivos.

Além disso, estudos experimentais com endotoxina em indivíduos saudáveis têm mostrado um papel causal da ativação inflamatória em processos psicopatológicos. A administração de lipopolissacarídeo (LPS), também chamado de endotoxina, provoca uma resposta inflamatória rápida e robusta, que aumenta em até 100 vezes as concentrações circulantes de algumas citocinas, atingindo o pico 2 horas após a injeção e resolvendo-se dentro de 5 horas. Esses estudos têm permitido um alto nível de controle experimental e a oportunidade de observar os efeitos da ativação imune aguda e até de citocinas específicas em vários níveis de análise humana.

O uso de vacinas como modelo experimental para estudar a resposta inflamatória de baixo grau e seus efeitos sobre o humor, a função neural e o comportamento também é uma área de estudo da PNI. A vacina anual contra a gripe também emergiu como um modelo promissor para investigar os efeitos inflamatórios em processos psíquicos. A resposta inflamatória à vacina da gripe é pequena, atinge o pico aproximadamente 24 horas após a administração da vacina e se resolve dentro de 3 dias. Estes modelos mantêm a validade interna necessária para demonstrar o papel causal da ativação imune em diferentes fenômenos psiquiátricos, sendo também viáveis para uso em populações vulneráveis, incluindo crianças, idosos e mulheres grávidas. Além disso, esses modelos fornecem uma oportunidade para examinar o impacto de aumentos leves nas citocinas inflamatórias que são mais comparáveis àqueles observados no contexto de estresse psicológico.

O modelo de sickness behavior fornece insights sobre algumas dessas observações, propondo que a atividade inflamatória aguda aumenta a conscientização do indivíduo sobre o esforço envolvido na busca por recompensas, permitindo que a pessoa calibre seu dispêndio de energia de forma adequada. 

Juntos, os dados em múltiplos níveis de análise suportam um papel importante da atividade inflamatória na modulação da motivação. Esses efeitos, se crônicos e negativos, podem contribuir para a anedonia. Estudos observacionais com indivíduos deprimidos confirmaram que a inflamação sistêmica está associada à diminuição da ativação e à reduzida conectividade funcional dentro dos circuitos de recompensa envolvendo o estriado ventral e o córtex pré-frontal ventromedial em associação com anedonia. Esses achados podem informar o uso direcionado de terapias anti-inflamatórias em populações psiquiátricas específicas, como mostrado em um Ensaio Clínico Randomizado (ECR) de Infliximabe para indivíduos com depressão resistente ao tratamento, onde os maiores efeitos clínicos foram observados para sintomas de hipobulia.

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Algumas das descobertas mais intrigantes na última década dizem respeito ao papel da inflamação nos processos sociais. Há evidências consistentes, em níveis neurais, comportamentais e de autorrelato, de que a ativação imune aumenta a sensibilidade à ameaça social. Por exemplo, a endotoxina aumenta a reatividade da amígdala a imagens que envolvem ameaças sociais, mas não a ameaças não sociais, e aumenta a sensibilidade neural tanto ao feedback social positivo quanto negativo. Esses achados têm implicações para as sensações de integração social e a precisão na interpretação das emoções dos outros. De fato, a endotoxina induziu sentimentos de desconexão social, e indivíduos que apresentaram maiores aumentos em IL-6 após a vacina da gripe mostraram tendências implícitas de evitar estranhos e se aproximar de pessoas próximas.

Esses achados sugerem que a atividade inflamatória aumenta a sensibilidade a recompensas e punições sociais, mas não necessariamente não sociais. O papel do sistema imunológico nos processos sociais também pode ir além do indivíduo. Por exemplo, os rostos de indivíduos que receberam endotoxina foram classificados por pessoas desconhecidas como mais enojados, mais tristes, menos felizes e menos surpresos do que os de indivíduos que receberam injeções de placebo. Essa observação sugere que as expressões emocionais diferem de maneiras perceptíveis entre indivíduos que estão ou não apresentando ativação imune sistêmica e que a inflamação sistêmica elevada pode contribuir de maneiras subestimadas para a estigmatização generalizada de indivíduos com transtornos psiquiátricos.

A inflamação também está intimamente ligada ao sono. A endotoxina aumenta as avaliações subjetivas de sonolência e a resposta inflamatória à vacinação diminui o tempo de sono e a eficiência do sono. Esses efeitos são bidirecionais, pois distúrbios do sono também promovem e prolongam a ativação do sistema imunológico. Por exemplo, a privação de sono experimental aumenta a atividade inflamatória, como indicado pelos aumentos no fator de transcrição pró-inflamatório NF-κB (o Fator Nuclear kappa B é uma proteína que desempenha um papel crucial na regulação da expressão genética e na resposta imunológica do corpo, podendo estar envolvida em processos inflamatórios, apoptose e desenvolvimento celular). Além disso, indivíduos com transtornos clínicos do sono apresentam níveis mais altos de proteína C reativa (PCR) e IL-6, e distúrbios do sono predizem aumentos na inflamação em pesquisas longitudinais. Portanto, intervenções comportamentais que visam o sono podem ser uma abordagem poderosa para mitigar a desregulação inflamatória crônica.

A resposta inflamatória e as mudanças associadas no humor, cognição e comportamento são consideradas uma resposta adaptativa normal a lesões ou infecções, que são limitadas no tempo e se resolvem quando o patógeno é eliminado. No entanto, se a inflamação for prolongada, como no contexto de uma condição inflamatória crônica, após a administração de IFN-α ou outro agente inflamatório, ou com estresse psicossocial repetido, esses sintomas podem persistir e evoluir para uma síndrome clinicamente significativa. Uma vasta gama de pesquisas observacionais tem examinado alterações nos processos inflamatórios entre indivíduos com depressão e outras condições psiquiátricas, fornecendo evidências convergentes de que a inflamação é um provável contribuinte para os transtornos psiquiátricos em um subgrupo de pacientes. Na depressão, meta-análises de estudos transversais comparando indivíduos com depressão e controles não deprimidos documentaram elevações nos marcadores periféricos de inflamação em pacientes deprimidos, incluindo níveis mais altos de IL-6, TNF-α e PCR. Além disso, evidências de ativação microglial foram observadas em amostras de cérebro pós-morte de vítimas de suicídio com depressão e em cérebros de pacientes com transtorno depressivo maior. O provável papel causal da inflamação na depressão é sustentado por grandes estudos de coorte longitudinais que mostraram que níveis elevados de IL-6 e PCR precederam o desenvolvimento de sintomas depressivos e depressão clínica. Importante destacar que nem todos os pacientes com depressão mostraram evidências de inflamação, estimando-se que somente em 30% dos pacientes com o quadro seja observada a ativação inflamatória. 

Na esquizofrenia, evidências crescentes apoiam um papel para a inflamação no desenvolvimento da doença. Consistente com a concepção atual da esquizofrenia como um transtorno do neurodesenvolvimento, a pesquisa nesta área foi baseada em grande parte em estudos de exposição pré-natal à inflamação e seus efeitos posteriores no cérebro e comportamento. Estes incluem estudos ecológicos e de coorte de nascimento, que documentaram ligações entre infecção materna e aumento do risco de esquizofrenia entre a prole. Além disso, marcadores inflamatórios elevados na infância predizem um risco aumentado de psicose na idade adulta jovem, apoiando um papel causal para a inflamação. Meta-análises de estudos transversais também documentaram níveis elevados de PCR e IL-6 entre indivíduos com esquizofrenia. Há uma base consistente para a relação entre inflamação e esquizofrenia a partir de estudos pré-clínicos de ativação imune materna (MIA). Em roedores, a ativação do sistema imunológico materno durante o desenvolvimento embrionário leva a perturbações na função neural e comportamental na prole que são consistentes com esquizofrenia (e outros transtornos neurodesenvolvimentais). Estes incluem, por exemplo, prejuízos na atenção, aprendizado e memória; déficits no gating sensoriomotor (em ratos, pode ser medido através de diversos métodos, incluindo testes comportamentais que avaliam a sensibilidade tátil, a resposta a estímulos motores, a coordenação motora e a integração sensorial, além de técnicas neurofisiológicas como eletrofisiologia e neuroimagem para estudar a atividade cerebral durante esses processos); e exploração social alterada.

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Décadas de pesquisa em Psiconeuroimunologia (PNI) geraram evidências consistentes de que o estresse psicológico pode influenciar a função imune. A natureza desses efeitos depende do tipo e do momento do estressor. Estressores agudos (durando minutos a horas) geralmente levam a aumentos nas medidas de imunidade inata e inflamação, incluindo aumentos nas concentrações circulantes de citocinas pró-inflamatórias e expressão de genes pró-inflamatórios que são impulsionados pela ativação do sistema nervoso simpático. Isso é considerado uma resposta adaptativa às ameaças físicas que eram prevalentes no ambiente ancestral, permitindo que o sistema imunológico se preparasse ativamente para possíveis infecções e danos teciduais que poderiam ocorrer após um ataque. Os estressores crônicos também influenciam o sistema imune, embora os efeitos aqui sejam mais matizados e complexos. Em geral, o estresse crônico está associado a aumentos na inflamação e diminuições na imunidade antiviral e adaptativa.

No nível genômico, esse perfil foi descrito como a Resposta Transcricional Conservada à Adversidade (CTRA). A CTRA é como uma espécie de alarme do corpo para situações estressantes. Quando enfrentamos desafios ou estressores, nossos genes respondem de maneiras específicas. A CTRA é como um conjunto de genes que são ativados em resposta a esses momentos difíceis. Eles ajudam nosso corpo a lidar com o estresse, mas também podem ter efeitos a longo prazo em nossa saúde. Por exemplo, alguns desses genes podem ajudar a combater infecções, enquanto outros podem estar envolvidos em processos inflamatórios. Ao longo do tempo, a ativação frequente desses genes pode estar ligada a problemas de saúde, como doenças cardíacas ou transtornos mentais. Então, a CTRA é como um sistema de alerta que ajuda o corpo a enfrentar o estresse, mas também pode ter consequências se ativado com muita frequência.

A pesquisa sobre estresse e o sistema imunológico tem se concentrado principalmente na relevância para a saúde física. No entanto, com os avanços em nossa compreensão da regulação imune do cérebro, há um interesse crescente em como a inflamação induzida pelo estresse pode influenciar o cérebro e o comportamento. A Derrota Social Repetida (RSD) é um fenômeno observado em estudos comportamentais com animais, especialmente roedores, os quais são repetidamente submetidos a interações sociais negativas, como agressão ou submissão, mostrando uma série de mudanças comportamentais e fisiológicas. Isso inclui sintomas como aumento da ansiedade, alterações no comportamento social e até mesmo disfunções em sistemas biológicos, como o sistema imunológico e o sistema nervoso central. A RSD é um modelo experimental usado para estudar os efeitos do estresse social crônico e suas consequências sobre a saúde mental e física. No cérebro, a RSD ativa a micróglia, que aumenta a neuroinflamação e influencia as células endoteliais da BBB para facilitar o recrutamento e o transporte de monócitos periféricos em regiões neurais sensíveis ao estresse. Na periferia, a RSD leva à liberação de monócitos pró-inflamatórios no sangue que estão preparados para se dirigir ao cérebro em resposta à sinalização da micróglia.

Efeitos do estresse crônico em cada nível da rede neuroimune - o cérebro, a periferia e a BBB - também foram demonstrados em outros modelos pré-clínicos. Por exemplo, uma versão do modelo da RSD levou a aumentos na permeabilidade da BBB no núcleo accumbens, permitindo a passagem de citocinas pró-inflamatórias para o SNC, o que mediou aumentos no comportamento semelhante à depressão. Os efeitos de modelos crônicos de estresse ilustram bem o papel surpreendente das células imunes centrais e periféricas nos efeitos neurais e comportamentais do estresse. 

Por exemplo, a teoria da transdução de sinais sociais na depressão propõe que aumentos induzidos pelo estresse na inflamação periférica sinalizam ao cérebro para induzir humor deprimido e outros sintomas. A teoria da transdução de sinais é um conceito fundamental na biologia que descreve o processo pelo qual as células percebem e respondem a estímulos externos ou internos. Funciona como uma espécie de "tradução" de um sinal inicial, que pode ser um estímulo químico, mecânico ou elétrico, em uma resposta celular específica. Esse processo envolve uma série de eventos moleculares complexos, incluindo a ligação de moléculas sinalizadoras a receptores na membrana celular, a ativação de vias de sinalização intracelular e, eventualmente, a alteração da expressão gênica ou o desencadeamento de respostas fisiológicas. Portanto, esta teoria explicaria como as células comunicam e interpretam informações do ambiente, permitindo a adaptação e a sobrevivência dos organismos em diferentes condições.

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Um determinado estressor ou mesmo um patógeno específico pode evocar diferentes respostas inflamatórias dependendo das características do hospedeiro. Além disso, o mesmo nível de inflamação periférica pode ter efeitos neurais e comportamentais distintos em diferentes indivíduos. Essas diferenças individuais na reatividade inflamatória e na sensibilidade à sinalização inflamatória têm implicações importantes para a compreensão do risco e da resiliência no contexto da ativação imune. 

Estudos utilizando modelos de endotoxina, IFN-α e vacinas têm tipicamente focado no efeito principal da reatividade inflamatória periférica no cérebro e comportamento. No entanto, há evidências convincentes de variabilidade individual na resposta inflamatória e psicológica a esses estímulos padronizados. Da mesma forma, indivíduos com níveis mais altos de sintomas depressivos antes do início da terapia com IFN-α têm um risco aumentado de desenvolver sintomas depressivos mais graves durante o tratamento, particularmente para sintomas de tristeza, pensamentos pessimistas e distúrbios do sono. 

Estudos observacionais começaram a estender essas observações para configurações da vida real. Em duas amostras longitudinais de mulheres com câncer de mama, o estresse percebido mostrou moderar a associação entre inflamação e sintomas depressivos, de tal forma que marcadores inflamatórios periféricos estavam associados a sintomas depressivos apenas entre mulheres que relataram níveis mais altos de estresse. 

Um dos moderadores mais marcantes e importantes da sinalização neuroimune é o sexo biológico. Modelos de pesquisa demonstraram diferenças sexuais na micróglia e na barreira hematoencefálica que se manifestam em respostas neuroimunes a estressores inflamatórios e psicológicos. De fato, como mencionado anteriormente, os efeitos do estresse crônico na comunicação neuroimune e nas mudanças resultantes no comportamento são notados principalmente em animais machos. Esses efeitos são observados no início do desenvolvimento e podem ajudar a explicar as diferenças de sexo na prevalência de transtornos neurodesenvolvimentais e psiquiátricos. Por exemplo, a exposição pré-natal ao estresse materno e à poluição do ar levou a mudanças persistentes na função da micróglia e ao desenvolvimento de comportamentos semelhantes ao autismo em prole masculina, mas não feminina. Em contraste, o tratamento neonatal com LPS levou a mudanças no comportamento social em camundongos adultos do sexo feminino, mas não masculino. Na pesquisa com humanos, homens e mulheres também diferiram em sua suscetibilidade aos efeitos psicológicos da endotoxina e na natureza desses efeitos. Por exemplo, enquanto participantes de ambos os sexos mostraram aumentos em IL-6 e TNF-α após a infusão de endotoxina, as mulheres mostraram-se mais suscetíveis a humor deprimido e sentimentos de desconexão social. Em contraste, para os homens, a endotoxina levou a uma diminuição na percepção do status social.

As diferenças relacionadas ao envelhecimento no sistema imunológico também são significativas. O sistema imune se desenvolve e muda ao longo da vida e geralmente se torna mais pró-inflamatório com o envelhecimento. Isso é evidente tanto na periferia quanto no SNC, onde a microglia tende a adotar um fenótipo mais pró-inflamatório com a idade. Essas microglias sensibilizadas estão preparadas para montar uma resposta neuroimune mais intensa e prolongada após a estimulação; isso ocorre em resposta a uma variedade de estímulos, incluindo infecções bacterianas e virais, cirurgias, lesões cerebrais, dietas ricas em gorduras e estresse psicológico. A barreira hematoencefálica também se torna mais permeável com a idade. 

Embora haja muitas evidências de inflamação periférica elevada em adultos mais velhos, se o envelhecimento modula a sensibilidade aos efeitos da sinalização inflamatória no SNC e comportamento em humanos, isso recebeu pouca atenção. Em um estudo conduzido em uma amostra comunitária, adultos mais velhos (ou seja, aqueles com mais de 50 anos) mostraram-se mais suscetíveis a sintomas depressivos associados à inflamação, particularmente sintomas somáticos. No entanto, em algumas circunstâncias, indivíduos mais jovens podem estar em maior risco. Em pesquisas com sobreviventes de câncer de mama, descobriu-se que mulheres mais jovens (ou seja, aquelas com 50 anos ou menos) mostraram maior suscetibilidade a sintomas depressivos relacionados à inflamação. Este achado destaca a importância do contexto relacionado ao estresse. Mulheres diagnosticadas com câncer de mama ficam sob estresse significativo, particularmente se recebem esse diagnóstico em uma idade mais jovem, o que pode potencialmente aumentar a sensibilidade neural à inflamação.

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A importância das adversidades e traumas precoces (ATPs) para a saúde mental e física a longo prazo também está bem estabelecida. ATP prediz de forma confiável um aumento no risco para uma variedade de transtornos mentais na idade adulta; por exemplo, um estudo global realizado em 21 países descobriu que ATPs foram responsáveis por quase 30% dos transtornos segundo o DSM-IV, e a disfunção familiar emergiu como o preditor mais forte. O sistema imunológico é hipotetizado como um mediador chave desses efeitos, pois a adversidade precoce pode moldar o fenótipo inflamatório e a regulação homeostática das células imunes ao longo da vida. Por exemplo, ser criado sob condições sociais adversas leva à regulação positiva de transcritos gênicos inflamatórios em primatas não humanos, crianças e adultos. Além disso, experiências de adversidade e maus-tratos durante a infância estão associadas a marcadores circulantes de inflamação tanto em populações pediátricas quanto adultas. Além disso, após estresse agudo, indivíduos expostos a mais adversidade na infância demonstram maiores aumentos na expressão gênica inflamatória e IL-6 circulante do que seus pares menos expostos. 

Embora menos frequentemente focado, ATPs também podem moderar a comunicação entre o SNC e o sis+-tema imunológico, conforme proposto pela hipótese da rede neuroimune. De fato, adultos jovens com exposição a mais ATPs demonstraram maior expressão de humor deprimido e dificuldades cognitivas após a vacina da gripe do que seus pares com baixa exposição. Além disso, entre adolescentes, inflamação e sintomas depressivos correlacionaram-se mais significativamente ao longo do tempo se apresentassem um histórico de adversidade social precoce. É importante notar que estudos com populações adultas nem sempre encontraram os efeitos moderadores das ATPs. Mais pesquisas sobre essa hipótese, que considerem o tipo e o momento da adversidade, bem como a idade dos participantes, ajudariam a esclarecer os potenciais mecanismos neuroimunes envolvidos nas disparidades de saúde ao longo da vida observadas entre pessoas com esse histórico.

Essa compreensão ampliada do impacto das experiências adversas na infância sobre o sistema imunológico e a saúde mental oferece uma base para intervenções mais eficazes que poderiam ajudar a mitigar os efeitos a longo prazo dessas experiências. A importância de intervenções direcionadas, que incluiriam apoio psicossocial, terapias comportamentais e até intervenções farmacológicas, destaca-se como fundamental na prevenção ou tratamento das consequências das ATPs. Ao considerar o ambiente familiar como um fator chave, estratégias que promovam ambientes familiares positivos podem não apenas prevenir o desenvolvimento de transtornos relacionados ao estresse, mas também promover a resiliência psicológica e física ao longo da vida. Portanto, entender e intervir nos efeitos da adversidade precoce requer uma abordagem biopsicossocial que considere tanto os fatores biológicos quanto ambientais. A pesquisa continuada é vital para elucidar como essas experiências influenciam a saúde através da vida, permitindo que políticas e práticas sejam baseadas em evidências sólidas que apoiem o desenvolvimento saudável em contextos adversos. 

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA

Bower JE, Kuhlman KR. Psychoneuroimmunology: An Introduction to Immune-to-Brain Communication and Its Implications for Clinical Psychology. Annu Rev Clin Psychol. 2023; 19:331–59. https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-080621-045153

Por Décio Gilberto Natrielli Filho