Processos Relacionados ao Envelhecimento Cerebral Precoce

Blog Desvendando a Personalidade 

A Neurociência e Neurobiologia do Desenvolvimento Humano 

O envelhecimento cerebral nem sempre ocorre no ritmo esperado, até mesmo quando comparado a outros processos fisiológicos. Via de regra, não separamos o corpo humano em compartimentos que funcionariam individualmente. Todos os órgãos estão intimamente conectados. O envelhecimento cerebral é acompanhado por alterações funcionais típicas que se manifestam como um declínio cognitivo global ou específico para alguns domínios, como velocidade de processamento, memória, raciocínio e funções executivas. No nível molecular, esses comprometimentos cognitivos estão associados a alterações nos neurotransmissores, perdas sinápticas, regressão dendrítica e morte neuronal. No nível macroestrutural, é evidente no envelhecimento uma diminuição do volume das substâncias branca e cinzenta, aumento dos ventrículos, redução da massa cerebral e lesões subcorticais inespecíficas. Em estudos epidemiológicos, a ressonância magnética (RM) é utilizada para detectar e avaliar a extensão dessas mudanças macro e microestruturais, bem como lesões vasculares no cérebro.

Recentemente, nove processos biológicos têm sido propostos como "pilares do envelhecimento": instabilidade genômica, diminuição dos telômeros, alterações epigenéticas, perda da proteostase, disfunção mitocondrial, senescência celular, exaustão das células-tronco e comunicação intercelular alterada.

A Demência de Alzheimer representa um importante referencial relacionado ao envelhecimento cerebral. Afinal, o envelhecimento por si só é um dos fatores de risco para a doença. Estratégias que pudessem interferir e retardar os mecanismos associados ao início dos déficits cognitivos tornar-se-iam centrais na busca pela preservação cerebral.

O Transtorno Neurocognitivo (TNC) da Doença de Alzheimer (DA), um importante representante de processos neurodegenerativos, apresenta uma significativa influência de fatores genéticos. Contudo, a hereditariedade da doença é complexa e não totalmente compreendida. Existem dois tipos principais de DA: a forma esporádica, que é a mais comum e não tem um padrão de herança claro, e a forma familiar, que é herdada de forma autossômica dominante. Fatores genéticos de susceptibilidade podem aumentar a probabilidade de desenvolver a doença, mas não garantem o seu aparecimento. Esses fatores podem incluir variantes genéticas comuns que podem ter pequenos efeitos individuais no risco da doença.

Na forma familiar da doença de Alzheimer, que é relativamente rara e representa cerca de 5% dos casos, há uma clara influência genética. As mutações mais comuns estão nos genes APP (precursor da proteína beta-amiloide) do cromossomo 21, PSEN1 (presenilina 1) do cromossomo 14 e PSEN2 (presenilina 2) do cromossomo 1, que desempenham um papel importante no processamento da proteína beta-amiloide, que se acumula no cérebro dos pacientes com a doença. Essas mutações autossômicas dominantes levam a uma produção excessiva de beta-amiloide ou à formação de formas anormais da proteína, resultando no depósito de placas no tecido cerebral e subsequentes danos neuronais. É importante ressaltar que, mesmo nas famílias com mutações genéticas associadas à doença de Alzheimer, nem todos os membros que herdam as mutações desenvolverão a doença. Outras variáveis, incluindo fatores ambientais e outros genes, podem influenciar o início e a progressão da doença.

Segundo o Professor Ricardo Nitrini e colaboradores (2021):

"Entre as mutações com risco elevadíssimo de causar DA e os polimorfismos que individualmente são fatores de risco muito baixos, situam-se dois polimorfismos genéticos com risco intermediário de causar DA. O polimorfismo do gene da apolipoproteína E (APOE) é o principal deles. O gene possui 3 alelos (ε2, ε3 e ε4), sendo que o alelo ε4 é o que está associado a um aumento de risco de se desenvolver a doença: a presença de um alelo aumenta o risco em 3 vezes, e a presença de dois alelos aumenta o risco em 15 vezes. É importante ressaltar que o alelo ε4 não está presente em cerca de 20% dos casos de DA esporádica; por isso, na prática clínica não se utiliza a pesquisa de polimorfismos da APOE no diagnóstico de DA, já que a ausência de ε4 não exclui e a presença de ε4 não confirma o diagnóstico".

"A baixa escolaridade, principalmente o analfabetismo, esteve associado à demência em estudos de prevalência realizados no Brasil4 e na América Latina e foi fator de risco para demência em um estudo da incidência que incluiu países latino-americanos. Baixa escolaridade é um dos principais fatores que reduzem a reserva cognitiva, construto teórico que se desenvolveu a partir de observações de que indivíduos com DA e maior escolaridade tinham quadros clínicos menos graves, com alterações de neuroimagem que indicavam doença mais avançada do que outros com escolaridade menor. Segundo este conceito, a escolaridade ou o aprendizado ao longo da vida aumenta a reserva cognitiva, permitindo ao indivíduo um repertório maior para enfrentar os desafios da vida cotidiana, de modo que ele possa manter-se independente mesmo frente a situações complexas, e que tenham maior resistência (ou resiliência) aos efeitos de lesões do sistema nervoso central (SNC). Neste sentido, indivíduos com baixa reserva cognitiva manifestam os sintomas e sinais da demência da DA mais precocemente. Outro conceito próximo é o de reserva cerebral, cujo significado relaciona-se com o desenvolvimento do SNC no período pré-natal, na infância e na juventude e também com as diversas agressões que podem ou não ter ocorrido ao longo da vida e que vão conferir menor ou maior reserva cerebral ao indivíduo. Alguns estudos observaram que o menor perímetro cefálico e menor comprimento da perna estão associados com demência no envelhecimento. O comprimento da perna e o perímetro cefálico são marcadores do nível socioeconômico e da nutrição no início da vida. Em um estudo realizados com freiras católicas, aquelas com baixa escolaridade e menor perímetro cefálico tiveram probabilidade de desenvolver demência quatro vezes maior do que as demais. É frequente que a expressão 'reserva cognitiva' inclua também a reserva cerebral".

O estresse crônico tem sido associado a processos de envelhecimento cerebral. Dependendo da situação vivenciada, da intensidade e duração do trauma ou estresse, as pessoas evoluem incialmente com sintomas subsindrômicos, relacionados ao impacto no Sistema Nervos Central (SNC) e, consequentemente, suas implicações ao organismo. As alterações epigenéticas associadas a esses eventos interferem em mecanismos regulatórios de hormônios e neurotransmissores, levando o indivíduo a se sentir sem energia, com dificuldade para sustentar a atenção em atividades, sentir-se menos interessado em atividades sociais, acadêmicas, profissionais, esportivas e, por fim, de autocuidado. Os hábitos alimentares também mudam, com aumento da ingestão de alimentos com propriedades inflamatórias ou calóricos. O aumento do peso prejudica o indivíduo para ter uma noite de sono contínua, sentir-se disposto durante o dia e ter uma autoestima satisfatória. Todo esse processo aumenta a vulnerabilidade para o desenvolvimento de transtornos mentais, que ajudam a perpetuar esse ciclo de adoecimento que, possivelmente, acarretará alterações patológicas compatíveis com um envelhecimento precoce em diversos órgãos.

A exposição contínua ao estresse intenso contribui para a diminuição da plasticidade cerebral, prejudica a memória e a função cognitiva, e aumenta o risco de doenças neurodegenerativas. Certas doenças e condições médicas também aceleram o envelhecimento cerebral. Por exemplo, hipertensão arterial, diabetes, obesidade, doenças cardiovasculares e doenças autoimunes afetam negativamente a saúde cerebral e contribuem para o declínio cognitivo precoce. Traumatismos cranianos graves, como concussões repetidas ou lesões cerebrais traumáticas, também aumentam o risco. Essas lesões estão associadas a danos neuronais, inflamação e disfunção cerebral que se manifestam anos após o evento inicial.

A exposição a toxinas ambientais, como metais pesados, pesticidas e produtos químicos industriais, pode prejudicar a saúde cerebral e contribuir para danos oxidativos, inflamação e morte celular. Esses danos desencadeiam disfunção celular, inflamação, morte celular e contribuem para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. 

O estresse oxidativo ocorre quando há um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e a capacidade do organismo de neutralizá-los com antioxidantes endógenos. Os radicais livres são moléculas que possuem um elétron não emparelhado em sua estrutura molecular, o que as torna altamente reativas. A formação de radicais livres é um processo natural que ocorre no organismo como resultado de várias atividades metabólicas, como a produção de energia nas mitocôndrias e a resposta imunológica. Essas moléculas reativas são capazes de reagir rapidamente com outras moléculas dentro das células, incluindo lipídios, proteínas e DNA. Quando os radicais livres reagem com essas estruturas celulares, ocorrem reações químicas não controladas conhecidas como oxidação.

Os radicais livres reagem com os ácidos graxos presentes nas membranas celulares, causando a peroxidação dos lipídios. O resultado é a formação de produtos químicos altamente reativos, como os radicais peroxil, que podem danificar ainda mais as membranas celulares e prejudicar sua integridade estrutural e funcional. Podem também atacar diretamente as proteínas celulares, acarretando disfunções enzimáticas e em receptores cerebrais, comprometendo as vias metabólicas e os processos celulares regulados pelos mesmos. Com relação ao DNA, os radicais livres causam danos que resultam em modificações nas sequências de bases ou quebras na molécula de DNA. Essas alterações interferem na replicação e transcrição do DNA, levando a mutações genéticas e disfunção celular. Esses danos às células contribuem para processos relacionados à inflamação crônica, envelhecimento precoce e o desenvolvimento de várias doenças, como câncer, doenças cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, autoimunes e imunológicas.

Fonte: http://www.ufrgs.br/ufrgs/noticias/grupo-estuda-como-as-inflamacoes-afetam-os-telomeros

Os telômeros são sequências repetitivas de DNA localizadas nas extremidades dos cromossomos, que protegem o material genético essencial de uma célula durante suas divisões, evitando o desgaste e a perda de informação genética. A cada vez que uma célula se divide, os telômeros encurtam um pouco. Isso ocorre porque a replicação do DNA durante a divisão celular não é capaz de copiar completamente as sequências de telômero nas extremidades. Com cada ciclo de replicação, os telômeros ficam mais curtos e, quando atingem um comprimento crítico, a célula é programada para sofrer apoptose (morte celular programada).

Dessa forma, à medida que envelhecemos, nossos telômeros encurtam progressivamente. Isso ocorre naturalmente com o tempo e é influenciado por vários fatores, incluindo genética, estilo de vida e exposição a estressores ambientais. O encurtamento dos telômeros está associado ao envelhecimento celular e a várias doenças e condições relacionadas à idade, como doenças cardiovasculares, diabetes, doenças neurodegenerativas e câncer. À medida que os telômeros se tornam mais curtos, a integridade do DNA é comprometida, levando a erros na replicação e a uma maior probabilidade de danos genéticos.

Embora o encurtamento dos telômeros seja um processo natural e inevitável, alguns fatores podem acelerar esse processo. O estresse crônico, a exposição a radiação ultravioleta, o tabagismo, a obesidade e a falta de atividade física foram associados a um encurtamento mais rápido dos telômeros. Pesquisas sugerem que a manutenção dos telômeros pode ser influenciada por fatores como estilo de vida saudável, atividade física regular, alimentação equilibrada e redução do estresse. No entanto, mais estudos são necessários para entender completamente essas influências e suas implicações para o envelhecimento saudável.

Há evidências substanciais que apoiam a existência de um eixo mitocondrial-lisossômico atuando em sinergia com outros sistemas de controle de qualidade celular. A falha relacionada à idade na autofagia geral e seletiva prejudica a remoção de componentes celulares danificados, incluindo mitocôndrias disfuncionais, que precisam ser descartadas de outra forma. Nesse contexto, as mitocôndrias podem alimentar o tráfego de vesículas extracelulares por meio de um sistema de entrega endolisossomal. A interrupção do eixo mitocondrial-lisossômico, juntamente com a secreção anormal de vesículas extracelulares, tem sido implicada como um mecanismo que contribui para o processo de envelhecimento, bem como para uma ampla gama de condições patológicas.

Variantes polimórficas do DNA mitocondrial (mtDNA) têm sido identificadas em distúrbios esporádicos e hereditários do sistema nervoso, bem como em câncer, doenças neurodegenerativas e envelhecimento. O papel das vias de controle de qualidade do mtDNA na saúde humana está sendo ativamente investigado para a possibilidade de identificar biomarcadores diagnósticos e prognósticos, bem como terapêuticas direcionadas para uma ampla gama de condições. O mtDNA no líquido cefalorraquidiano e sangue periférico, que reflete o metabolismo dos tecidos/órgãos e a progressão da doença, são alvos das pesquisas mais recentes. Resultados encorajadores sobre os níveis de mtDNA livre em células e mutações associadas foram relatados como biomarcadores para detecção precoce de câncer e condições relacionadas à idade. No entanto, os resultados são preliminares e uma investigação adicional é necessária.

Todos os processos descritos acima envolvem modelos experimentais que procuram identificar marcadores fidedignos do processo de envelhecimento humano. Assim, com o refinamento do conhecimento acerca da fisiologia, novas estratégias terapêuticas poderiam emergir para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Até o momento, temos diante de nós evidências relacionadas aos hábitos e atividades diárias: alimentação, sono, atividade física, estudo e diversas estratégias de manejo do estresse, como por exemplo, mindfulness e meditação. 

REFERÊNCIAS

Daios S, Anogeianaki A, Kaiafa G, Kontana A, Veneti S, Gogou C, Karlafti E, Pilalas D, Kanellos I, Savopoulos C. Telomere Length as a Marker of Biological Aging: A Critical Review of Recent Literature. Curr Med Chem 2022; 29(34):5478-5495.

I F. The unique neuropathological vulnerability of the human brain to aging. Ageing Res Rev 2023; 87:101916.

Nitrini R, Takada LT, Smid J. Doença de Alzheimer. In: Miguel EC, et al. Clínica psiquiátrica: as grandes síndromes psiquiátricas (Volume 2). 2a edição ampliada e atualizada. Barueri: Manole, 2021.

Picca A, Guerra F, Calvani R, et al. Mitochondrial dysfunction and aging: insights from the analysis of extracellular vesicles. Int J Mol Sci 2019; 20:805.

Picca A, Guerra F, Calvani R, Coelho-Júnior HJ, Leeuwenburgh C, Bucci C, Marzetti E. The contribution of mitochondrial DNA alterations to aging, cancer, and neurodegeneration. Exp Gerontol 2023; 178:112203.

Por Décio Gilberto Natrielli Filho