O Papel da Inflamação na Depressão

 Blog Desvendando a Personalidade 

A Neurociência e Neurobiologia do Desenvolvimento Humano 

"Inflamação" - por Décio Gilberto Natrielli Filho

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é caracterizado por sintomas como diminuição da energia, lentificação dos processos cognitivos e comportamentais, além de ideação, tentativa ou o suicídio propriamente dito. É um transtorno prevalente, de natureza multifatorial e com uma sintomatologia complexa. A etiologia do TDM permanece desconhecida, mas os principais candidatos atualmente são os neurotransmissores, neurotrofinas, fatores neuroendócrinos, inflamação, nutrição e o eixo cérebro-intestino (ECI).

Há diversos estudos que enfatizam o estresse oxidativo e a inflamação como as principais causas do TDM. O estresse oxidativo é causado por um comprometimento da homeostase, associado ao desequilíbrio entre antioxidantes e espécies reativas de oxigênio (do inglês, ROS), que podem desencadear danos ao DNA, às proteínas e aos lipídios. As ROS podem modular a liberação dos neurotransmissores e a atividade de enzimas que metabolizam as monoaminas, como dopamina (DA), serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA).

O cérebro utiliza-se de aproximadamente 20% da energia total e do suprimento de oxigênio corporais, mas pesa o equivalente a apenas 2% do corpo. Portanto, o aporte energético é de extrema importância para o funcionamento cerebral. Devido à sua grande necessidade de energia e elevado conteúdo lipídico, é particularmente vulnerável às ROS. Ainda assim, os neurônios são bem equipados com muitas mitocôndrias para a produção de ATP, o qual é a única fonte de energia neuronal. Evolutivamente, as ROS seriam produtos biológicos mitocondriais que antagonizam microrganismos, além de participar de vias de sinalização celular, como as atividades pró-inflamatórias.

O excesso de ROS no espaço extracelular está associado à neurodegeneração e diretamente envolvida na patogênese da depressão. Neste sentido, a sobrecarga de ROS compromete a neurogênese no adulto e desencadeia processos neuroinflamatórios e neurodegenerativos.

Achados de inúmeras pesquisas indicaram consistentemente que a ativação do sistema imunológico inato e a liberação de citocinas inflamatórias afetam preferencialmente regiões cerebrais relevantes para os sistemas de recompensa e ameaça. Realmente, as citocinas impactam diretamente os gânglios basais e os circuitos corticais motores. Afetam também a rede neural do medo, como a ínsula, amigdala e o córtex cingulado anterior (CCA).

Como qualquer sistema homeostático do organismo, os processos inflamatórios e das citocinas nessas regiões cerebrais produzem respostas comportamentais potencialmente adaptativas e benéficas. Enquanto a redução da motivação e da atividade motora poderiam auxiliar na conservação de energia e realocação de recursos para enfrentar uma infecção ou um trauma físico, o aumento da vigilância e da sensibilidade a ameaças podem proteger contra ataques futuros. Assim, essas mudanças comportamentais relacionadas à inflamação confeririam uma vantagem adaptativa.

O estresse adaptativo, também conhecido como estresse positivo, refere-se a uma resposta natural do organismo a situações desafiadoras ou estressantes, que é uma parte normal da vida. Esse tipo de estresse pode ser benéfico, pois pode ajudar as pessoas a se adaptarem a novas situações e a se desenvolverem como indivíduos. O estresse adaptativo geralmente é de curta duração e pode ser gerenciado com sucesso com técnicas de gerenciamento de estresse, como exercícios físicos, meditação ou outras estratégias de autocuidado.

Por outro lado, o estresse que leva à depressão, também conhecido como "estresse tóxico" ou crônico, pode ter um impacto negativo na saúde do indivíduo. Pode ocorrer quando uma pessoa é exposta a eventos traumáticos ou estressantes por um longo período de tempo, sem a oportunidade de se recuperar completamente. O estresse crônico pode resultar em sintomas de depressão, ansiedade, fadiga crônica, distúrbios do sono, "dores físicas" e outras condições médicas relacionadas ao estresse.

O estresse crônico pode levar a fenômenos inflamatórios na depressão por meio de diferentes vias biológicas, como a ativação do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HPA), que é responsável pela regulação da resposta ao estresse do corpo. Quando o estresse é persistente, o eixo HPA pode se tornar hiperativado, aumentando os níveis de cortisol, que podem ter efeitos inflamatórios no organismo. Além disso, o estresse crônico pode afetar negativamente o sistema imunológico, tornando-o menos eficaz na resposta a infecções e inflamações.

Pesquisas das últimas quatro décadas têm mostrado que pessoas com depressão muitas vezes apresentam níveis elevados de marcadores inflamatórios no sangue e no cérebro. A inflamação crônica no cérebro pode levar à diminuição da produção de neurotransmissores, como a serotonina, que estão envolvidos no controle do humor e das emoções.

Há vários marcadores inflamatórios que têm sido associados com a depressão. Estes incluem:

(1)Citocinas pró-inflamatórias: A interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) são exemplos de citocinas pró-inflamatórias que têm sido encontradas em níveis elevados no sangue e no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pessoas com depressão.

(2)Proteína C reativa (PCR): A PCR é uma proteína que é produzida pelo fígado em resposta à inflamação sistêmica. Os níveis de PCR no sangue têm sido associados com a depressão e podem ser usados como um indicador da inflamação sistêmica.

(3)Ácido úrico: O ácido úrico é um produto do metabolismo da purina que também tem propriedades antioxidantes. No entanto, níveis elevados de ácido úrico têm sido associados com a depressão e podem indicar uma resposta inflamatória.

(4)Interleucina-1 beta (IL-1β): A IL-1β é uma citocina pró-inflamatória que pode afetar a produção de neurotransmissores, como a serotonina, e contribuir para o desenvolvimento da depressão.

(5)Fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF): O BDNF é uma proteína que desempenha um papel importante na sobrevivência e no crescimento de neurônios. Níveis reduzidos de BDNF têm sido associados com a depressão e podem ser um indicador de inflamação crônica.

Outro mecanismo associado ao modelo inflamatório da depressão é conhecido como Disbiose: trata-se de um desequilíbrio da microbiota intestinal, ou seja, da comunidade de micro-organismos que habitam o intestino. Esse desequilíbrio pode levar a uma diminuição da diversidade e abundância de espécies benéficas, bem como a um aumento de espécies patogênicas no intestino. Pode ter diversas causas, incluindo: (1)Dieta: uma dieta pobre em fibras, rica em açúcares e gorduras, e com baixo teor de nutrientes pode levar a um desequilíbrio da microbiota intestinal; (2)Antibióticos: o uso inadequado, excessivo ou imprudente de antibióticos pode matar as bactérias benéficas da microbiota intestinal, permitindo que as bactérias patogênicas proliferem; (3)Infecções intestinais; (4)Estresse crônico; (5)Alterações hormonais; (6) Doenças inflamatórias do intestino: como a Doença de Crohn, Doença Celíaca e a Retocolite Ulcerativa; (7)Envelhecimento; (8)Exposição a substâncias tóxicas: como metais pesados e pesticidas; (9)Genética.

REFERÊNCIAS

Kelly JR, Keane VO, Cryan JF, Clarke G, Dinan TG. Mood and Microbes: Gut to Brain Communication in Depression. Gastroenterol Clin North Am 2019; 48(3):389-405. doi: 10.1016/j.gtc.2019.04.006.

Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol 2016; 16(1):22-34. doi: 10.1038/nri.2015.5.

Por Décio Gilberto Natrielli Filho