Processos Neurodegenerativos no Transtorno Bipolar

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O Transtorno Bipolar (TB) é um diagnóstico psiquiátrico complexo e com implicações em diversos campos da vida dos pacientes. Como a maioria dos transtornos mentais, a etiologia do TB é multifatorial. Contudo, para cada fator estudado, como genética, neurobiologia, ambiente, epidemiologia, evolução, prognóstico e tratamento, há uma importante e abrangente literatura disponível. Individualizar todo o conhecimento para cada paciente é o desafio do psiquiatra. Realizar a leitura das necessidades de cada paciente e aplicá-la ao manejo do caso é o padrão ouro de qualquer abordagem terapêutica, em qualquer especialidade, sempre seguindo os preceitos da Medicina Baseada em Evidência e dos guidelines disponíveis.

Durante a formação de um residente de psiquiatria, como a que participo na Universidade de Santo Amaro (UNISA), gosto de salientar que esse processo envolve não somente a via bidirecional professor-aluno, onde o aprendizado ocorre nos dois polos, mas também a formação de um médico em sua especialidade. Este médico residente, quando formado, será um colaborador e um colega de profissão, com suas próprias ideias e aspirações diversas. Este trabalho aqui publicado teve a colaboração integral do Dr. Ricardo Vieira Nasser, médico formado pela Universidade Brasil e atualmente Residente de Psiquiatria na UNISA.

Dr. Ricardo Vieira Nasser

Considerando a natureza do tema e a característica técnica da publicação, faz-se necessário um conhecimento prévio do transtorno bipolar para que o leitor tenha um melhor aproveitamento do texto.

INTRODUÇÃO 

O déficit cognitivo tem apresentado um papel importante na caracterização clínica e fisiopatológica do transtorno bipolar. Os pacientes com transtorno bipolar, na visão de Emil Kraepelin no século XIX, estavam livres de sintomas cognitivos, com intervalos eutímicos entre episódios de humor (CIPRIANI et al., 2017). 

Tohen (2000), em um de seus estudos, afirmou que, embora mais de 97% dos pacientes pareçam se recuperar clinicamente dentro de dois anos, apenas 37% se recuperam funcionalmente durante o mesmo período (CIPRIANI et al., 2017). As funções executivas, atenção, aprendizado e memória verbal aparentam ser os domínios mais afetados, além da impulsividade. Porém, a inteligência pré-mórbida parece preservada (SOLÉ et al., 2017; KURTZ e GERRATY, 2009; BOURNE et al., 2013; ROBINSON et al., 2006; TORRES et al., 2007; ARTS et al., 2008). 

Durante os períodos de eutimia, alguns estudos mostraram disfunção cognitiva, que pode ser um fator importante para um pior resultado de adaptação psicossocial (ROBINSON et al., 2006; BOURNE et al., 2013; BORTOLATO et al., 2015; TABARÉS- SEISDEDOS et al., 2008; WINGO et al., 2009a). Segundo López-Jaramillo (2010) e Hellvin (2012), há uma associação importante, em muitos estudos transversais, entre o número de episódios afetivos e o impacto neurodegenerativo, principalmente com a recorrência de episódios maníacos. Essa hipótese deriva da evidência de que as alterações atróficas do vermis cerebelar nos pacientes com transtorno bipolar parecem ser progressivas durante o curso da doença (SOLÉ et al., 2017; SERATI et al., 2017). 

Estudos anteriores comportamentais também relataram um declínio cognitivo associado à duração da doença ou ao número de episódios afetivos, apoiando ainda mais a noção da natureza neuroprogressiva do transtorno bipolar (MARTÍNEZ-ARÁN et al., 2004a; VAN GORP et al., 1998; DONALDSON et al., 2003). Embora muitos pacientes apresentem comprometimento cognitivo, esses déficits podem ser atribuídos à própria doença, com efeitos mais pronunciados naqueles com doenças mais graves ou crônicas (CULLEN et al., 2016). A possibilidade de déficits neuropsicológicos persistentes é de grande importância, tanto pelos caminhos prognósticos dos pacientes como pelo seu potencial como marcador da doença (CIPRIANI et al., 2017). 

Fonte: https://www.talkspace.com/blog/knew-bipolar-disorder/

O TRANSTORNO BIPOLAR

As flutuações do humor são comuns e até frequentes na vida, no dia a dia, principalmente quando são concomitantes com eventos estressantes. Entretanto, quando as mudanças no humor são importantes, persistentes e resultam em sofrimento ou prejuízo notáveis, pode haver um transtorno afetivo subjacente (PHILLIPS et al., 2013). 

O TB é um transtorno mental incapacitante e relativamente comum, com morbimortalidade significativa. Segundo McDonald (2015) “as estimativas de prevalência do transtorno bipolar variam. A World Mental Health Survey Initiative relatou estimativas de prevalência de 2,4% (1,5%) nos subtipos do Transtorno Bipolar Tipo I (TBI), Transtorno Bipolar Tipo II (TBII) e Transtorno Bipolar Subliminar (TBS). Enquanto as taxas de prevalência para cada subtipo variaram entre os nove países estudados, o TBS foi o mais comum em 1,4% (0,8%), seguido pelo TBI em 0,6% (0,4%) e o TBII em 0,4% (0,3%)”. De acordo com os estudos de Bauer (2015) é comum a manifestação do TB no final da adolescência e na idade adulta jovem, com uma idade média geral de início de 25 anos. 

Os modelos estatísticos sugerem a presença de três subgrupos de idade de início dentro do TBI e podem ser categorizados em um grande grupo de início precoce (média ± desvio padrão [DP], 17,24 ± 3,20 anos), grupo de menor início médio (23,93 ± 5,12 anos) e grupo de início tardio (32,20 ± 11,96 anos) - com a proporção de indivíduos de cada categoria sendo 41,7%, 24,7% e 33,6% da amostra total, respectivamente (BAUER et al., 2015). Yatham (2018) reforçou que embora episódios maníacos possam ocorrer pela primeira vez após os 50 anos, como parte do TBI, a possibilidade de mania orgânica deve ser considerada e investigada nesses casos. 

De forma clara e sucinta, Yatham (2018) caracterizou as subdivisões do TB, baseadas no DSM-5: “O TBI é colocado em um polo devido à presença de episódios maníacos limiares, nos quais os sintomas incluem autoestima inflada, diminuição da necessidade de sono, pressão de fala, pensamentos acelerados, distração, agitação psicomotora e comportamento de risco, que leva a comprometimento funcional importante. Podem ocorrer características psicóticas e muitas vezes exigir hospitalização. No outro extremo do espectro, a ciclotimia é caracterizada pela apresentação subliminar de sintomas hipomaníacos e depressivos que, embora crônicos, não atendem aos critérios de diagnóstico para um episódio depressivo maior ou episódio maníaco / hipomaníaco. O TBII fica entre as duas condições, com episódios hipomaníacos (...) que, embora distintos e observáveis, não têm duração ou gravidade suficientes para causar comprometimento funcional significativo, hospitalização ou psicose. Indivíduos com TBII também experimentam episódios depressivos no limiar”.

Não é raro, na prática clínica, aparecerem dificuldades na diferenciação entre uma hipomania e um episódio de mania. A própria ciclotimia pode se confundir bastante com aspectos do temperamento e, neste caso, não caracterizar um transtorno bipolar. Todavia, diferentes escolas que estudam a bipolaridade podem apresentar maior ou menor sensibilidade para a confirmação do diagnóstico. Deve-se considerar que, uma vez diagnosticado o TB, o padrão ouro do tratamento é a estabilização dos episódios afetivos e o tratamento de manutenção com estabilizadores de humor. Ainda não há uma cura (definida aqui como a possibilidade de abandono do tratamento psicofarmacológico) para o TB, daí a importância de uma definição adequada do transtorno.

O Cerebelo, ou pequeno cérebro.
Fonte: https://www.the-scientist.com/news-opinion/cerebellum-does-quality-control-for-our-thoughts--study-65031

ALTERAÇÕES NEUROANATÔMICAS

Diversas teorias surgiram ao longo dos anos em relação ao desenvolvimento cerebral e alterações cognitivo-comportamentais. O "modelo precoce de desenvolvimento neurológico", nas últimas décadas, sugeria que fatores intrauterinos (por exemplo, estresse materno e doenças maternas) poderiam influenciar o desenvolvimento normal do cérebro, alterando as vias de regulação do humor. Portanto, essas alterações continuariam ao longo da infância e adolescência, predispondo ao início do TB e contribuindo para os processos degenerativos que ocorrem nesse transtorno mental grave (SANCHES et al., 2008; FREY et al., 2008). 

O cerebelo, por meio de grandes interconexões com as vias aferentes (córtico-ponto-cerebelar) e eferentes (cerebelo-tálamo-cortical), recebe informações motoras e cognitivas (LEINER et al., 1991; GROSSAUER et al., 2015). Desempenha um papel central nos circuitos neurais relacionados às funções cognitivas superiores, que geralmente são interrompidas em pacientes com o TB (RAPOPORT et al., 2000; MIDDLETON et al., 2001). DelBello (1999) e Baldaçara (2011) já haviam sugerido que, no TB, a redução do volume cerebelar se correlaciona com o número de episódios afetivos, bem como com a longa duração da doença e a idade (SANI et al., 2016; BALDAÇARA et al., 2008). Monkul (2008) ainda associou o papel fundamental do cerebelo na fisiopatologia da doença, especificamente o vermis e suas subáreas (vermis superior, vermis póstero-superior e vermis póstero-inferior). 

No TB, os achados mais difundidos de neuroimagem levam em conta o maior desbaste cortical (córtex pré-frontal e temporal), aumento do volume ventricular e diminuição do volume cerebral global (SERATI et al., 2017; CIPRIANI et al., 2017; RIMOL et al., 2010; HOUENOU et al., 2011; FEARS et al., 2014; BORA et al., 2009). Lloyd (2014) afirmou que a falha na integração de informações através dos hemisférios cerebrais pode contribuir para a fisiopatologia do transtorno. Também ocorre redução de áreas calosas e consequentemente a diminuição do trato inter-hemisférico da substância branca (CIPRIANI et al., 2017). 

A idade é uma questão importante para a investigação da relação cérebro-comportamento em transtornos neuropsiquiátricos, que é conhecida por ter uma influência significativa na morfologia e função cerebrais (CASERTA et al., 2009; FRIES et al., 2012; SCHNEIDER et al., 2012; BUDNI et al., 2013; GAMA et al., 2013). Zimmerman (2006) e Gautam (2011) reforçaram a variação entre o volume e espessura do cérebro relacionados ao funcionamento cognitivo em diferentes faixas etárias. 

Fonte: https://www.newshd.net/articles/3807/scientists-coax-brain-to-regenerate-cells-lost-in-huntingtons-disease/

DISFUNÇÃO NEUROCOGNITIVA

Pouco se sabe sobre a trajetória de declínio cognitivo durante o curso do TB (SAMAMÉ et al., 2013). Em pacientes idosos com o transtorno, a presença de deterioração cognitiva levanta a dúvida de que essas deficiências seriam dependentes da idade ou do TB. Há uma relação importante entre fatores ambientais, principalmente traumas precoces, e susceptibilidade genética, gerando uma alteração do desenvolvimento de áreas cerebrais específicas e desregulação do humor (SANI et al., 2016). 

A disfunção neurocognitiva parece ser multifatorial e alguns fatores clínicos devem ser levados em conta (SOLÉ et al., 2017):

1) Nível de escolaridade e inteligência pré-mórbida; 

2) Sintomatologia clínica (remissão versus episódio agudo); 

3) Sintomas depressivos subclínicos; 

4) Sintomas psicóticos; 

5) Subtipo do transtorno bipolar;

6) Comorbidade psiquiátrica ou clínica; 

7) Duração da doença/cronicidade; 

8) Número de episódios; 

9) Tratamento farmacológico;

10) Adversidades/traumas na infância. 

Segundo Goldberg e Chengappa (2009) pacientes com TB apresentaram maior risco de várias condições clínicas e a maioria é independente da disfunção cognitiva, incluindo doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, distúrbios neurológicos, como enxaqueca ou epilepsia, sobrepeso / obesidade e anormalidades metabólicas, como Diabetes Mellitus Tipo 2. 

É importante perceber os efeitos iatrogênicos e sintomas residuais de humor no TB, que podem levar aos déficits cognitivos (CIPRIANI et al., 2017). Stip (2000) publicou que grande parte das medicações utilizadas no tratamento tem potencial para agravar a disfunção cognitiva, devendo-se distinguir entre o comprometimento decorrente da doença e o gerado pelas medicações. Um estudo de Hammonds e Shim (2009) investigou os efeitos da olanzapina, quetiapina e risperidona na cognição, em pacientes eutímicos com TB: observaram melhor desempenho cognitivo em pacientes não medicados do que os pacientes medicados por qualquer um desses antipsicóticos de segunda geração. 

Fonte: https://imgbin.com/png/U5iUvNUP/neuropsychology-logo-tree-png

AVALIAÇÃO DOS PROCESSOS COGNITIVOS

Conforme relatou Cipriani (2017): “Até o momento, não existe uma bateria de pesquisa padrão para medir a cognição no TB. A Sociedade Internacional para Transtornos Bipolares sugeriu que a Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) Consensus Cognitive Battery (MCCB) é um ponto de partida promissor, mas que medidas de aprendizagem verbais complexas e avaliação de nível II de funções executivas também devem ser incluídas”. 

Na prática clínica, podemos encaminhar nossos pacientes para Avaliação Neuropsicológica, a qual poderá fornecer indícios de déficits cognitivos, dependendo da severidade do caso e da habilidade do profissional. Contudo, muitas vezes, a interpretação dos resultados pode não ser congruente com a clínica observada. Todo profissional deve estar ciente de que, seja qual for o teste aplicado, podemos encontrar resultados falso-positivos ou falso-negativos. Nenhum teste possui a validação de representar uma realidade clínica em sua totalidade, isso seria um reducionismo e uma ingenuidade científica. Devemos, sempre, integrar diferentes referenciais na avaliação dos pacientes. 

Fonte: https://www.freeimages.com/search/nerve

MEDIDAS TERAPÊUTICAS

De acordo com Solé (2017) algumas estratégias podem ser usadas como fator de prevenção na disfunção cognitiva no TB:

1) Prevenção de múltiplos sintomas com uma farmacoterapia eficaz;

2) Implementação de programas de psicoeducação; 

3) Executar correção cognitiva ou funcional; 

4) Promover hábitos saudáveis; 

5) Exercício físico aeróbico; 

6) Prescrever tratamento pró-cognitivo adjuvante; 

7) Evitar medicações concomitantes que interfiram nos níveis da função cognitiva; 

8) Tratar sintomas depressivos subclínicos; 

9) Controlar as comorbidades; 

10)Uso de técnicas não invasivas de estimulação cerebral (estimulação magnética transcraniana, estimulação magnética transcraniana profunda e a estimulação transcraniana por corrente contínua). 

Após alcançar a remissão de um episódio agudo, no caso da mania, será necessário usar uma farmacoterapia eficaz para prevenção de recaídas, iniciar programas de psicoeducação para evitar múltiplos episódios e promover hábitos saudáveis (SANCHEZ-MORENO et al., 2017). Uma estratégia para minimizar o comprometimento cognitivo seria através do tratamento dos sintomas subclínicos que também podem afetar as funções cognitivas e psicossociais (BONNIN et al., 2011). Fears (2015) destacou que fatores protetores, como nível educacional, poderiam ter o potencial de compensar déficits funcionais secundários a alterações cerebrais associadas ao TB. Em geral, recomenda-se o fornecimento de psicoeducação a todos os pacientes e familiares, para prevenção de recaídas, principalmente no início da doença, além da seleção de outras terapias psicossociais (YATHAM et al., 2018). 

Equipes multiprofissionais que trabalhem em sintonia com os modelos neurocientíficos podem, em conjunto, promover estratégias mais elaboradas de estimulação cognitiva e, quando não for possível e os déficits forem graves e irreversíveis, promover estratégias de adaptação ao ambiente e, se possível, retardar o processo neurodegenerativo. Contudo, esta última abordagem (de retardar a neurodegeneração) carece de confirmação, mas é o que temos até o momento – dentro do princípio de Primun Non Nocere, podemos manter essas condutas até que novas abordagens terapêuticas sejam mais bem definidas. 

CONCLUSÃO 

O TB associado a déficits cognitivos costuma resultar num impacto importante na vida dos pacientes, principalmente se não abordados de forma coerente e responsável. Para que isto aconteça, o diagnóstico e o tratamento precoces, quando bem indicados, são os principais fatores envolvidos na neuroproteção proporcionada pelos profissionais (existem fatores ambientais, biológicos, genéticos e individuais que não dependeriam dos tratamentos). O prejuízo neurocognitivo leva a limitações das atividades de vida diária, do planejamento cotidiano e do comportamento de modo geral. Assim como diversos autores e pesquisadores do tema abordam, é preciso elucidar melhor os determinantes do comprometimento cognitivo, que aguardam mais pesquisas com outros possíveis fatores que influenciam esse processo biológico. Na prática psiquiátrica clínica, cada caso deve ser avaliado em sua singularidade, como deve ocorrer com qualquer doença na medicina. Para finalizar (e tranquilizar), é importante esclarecer que nem todos os pacientes bipolares sofrem de disfunção cognitiva. 

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