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| Retrovírus Endógeno Humano |
A descoberta dos Retrovírus Endógenos Humanos (HERV) revelou que o genoma humano contém sequências de retrovírus antigos que foram integrados ao nosso DNA há milhões de anos. Essas sequências representam aproximadamente 8% do genoma humano e têm um papel significativo na evolução genética e em várias funções biológicas e patológicas. Entre os primeiros a identificar e caracterizar essas sequências estavam M. Cohen e E. Larsson, que contribuíram para a compreensão da presença e do impacto dos HERVs no genoma humano (COHEN & LARSSON, 1988). Outros pesquisadores importantes incluem J. Pačes, A. Pavlícek e V. Paces, que desenvolveram o banco de dados HERVd, proporcionando uma ferramenta essencial para a análise dos elementos retrovirais no genoma humano (PAČES et al., 2002). Essas descobertas têm implicações profundas, tanto na compreensão da biologia humana quanto na identificação de possíveis conexões entre HERVs e doenças.
Um retrovírus é um tipo de vírus que, quando infecta uma célula, insere seu material genético (RNA) na célula hospedeira. O retrovírus usa uma enzima chamada transcriptase reversa para converter seu RNA em DNA, que então é integrado ao DNA da célula hospedeira. Se essa infecção ocorrer em células germinativas, como espermatozoides ou óvulos, o DNA viral pode ser passado para as gerações futuras. Esse DNA viral integrado pode se tornar uma parte permanente do genoma da espécie. Ao longo de milhões de anos, esses eventos de infecção levaram à incorporação de sequências de retrovírus no DNA humano, conhecidas como HERVs.
A pesquisa com Retrovírus Endógenos Humanos envolveu uma combinação de técnicas avançadas de biologia molecular e genômica. Inicialmente, os cientistas utilizaram técnicas de clonagem e sequenciamento de DNA para identificar e isolar sequências virais no genoma humano. Eles amplificaram regiões específicas do DNA utilizando a reação em cadeia da polimerase (PCR) e, em seguida, sequenciaram essas regiões para identificar características típicas de retrovírus, como as sequências gag, pol e env, que codificam proteínas virais. Além disso, análises filogenéticas foram realizadas para comparar essas sequências com as de retrovírus conhecidos, confirmando sua origem viral. Estudos posteriores utilizaram tecnologias de microarray e sequenciamento de nova geração (NGS) para mapear a distribuição e a expressão desses elementos virais no genoma humano, revelando a extensão e o impacto dos HERVs na biologia humana.
Os HERVs desempenham funções biológicas complexas e têm implicações patológicas significativas. Biologicamente, algumas proteínas de HERVs, como as proteínas de envelope (env), estão envolvidas na fusão celular, essencial para a formação da placenta, e podem modular o sistema imunológico, possuindo propriedades tanto imunossupressoras quanto imunoestimuladoras (GRANDI & TRAMONTANO, 2018). No contexto patológico, a reativação dos HERVs pode contribuir para doenças como câncer e doenças autoimunes, onde a expressão aberrante de suas proteínas pode desencadear respostas imunes adversas ou promover a oncogênese (DOLEI et al., 2019). Estudos também mostraram que HERVs estão associados à neurodegeneração, como a esclerose múltipla e a doença de Alzheimer, onde podem ativar receptores do tipo Toll, contribuindo para processos inflamatórios e degenerativos (DEMBNY et al., 2020).
Os HERVs podem ser ativados por uma variedade de fatores ambientais e biológicos. Entre os principais fatores desencadeantes estão as infecções virais, como as causadas por vírus exógenos, que podem reativar os HERVs ao interagir com o sistema imunológico. Além disso, inflamações crônicas e o estresse celular podem levar à desmetilação do DNA nas regiões promotoras dos HERVs, facilitando sua transcrição. Certos fatores hormonais e químicos, como os que ocorrem durante a gravidez ou em resposta a poluentes ambientais, também podem induzir a expressão dos HERVs.
A desmetilação do DNA é um processo crucial para a ativação dos HERVs. Em condições normais, os HERVs permanecem inativos devido à metilação das regiões promotoras do DNA, que impede a transcrição. No entanto, sob certos estímulos, como inflamação crônica, estresse celular ou exposição a certos fatores químicos e hormonais, ocorre a desmetilação dessas regiões. Esse processo envolve a remoção dos grupos metila das citosinas no DNA, frequentemente mediada por enzimas como as desmetilases de DNA. A desmetilação reduz a repressão epigenética, permitindo que os fatores de transcrição se liguem às regiões promotoras dos HERVs, iniciando sua transcrição. Como resultado, as sequências HERV são expressas, levando à produção de RNA e proteínas virais, que podem interagir com o sistema imunológico e contribuir para diversas doenças.
Entre os diversos grupos de HERVs, HERV-W e HERV-K são particularmente notáveis devido às suas diferentes características e funções. HERV-W, conhecido também como syncytin-1, é expressamente importante na placenta humana, onde suas glicoproteínas de envelope facilitam a fusão celular, contribuindo para a formação do sinciciotrofoblasto, uma camada essencial para a troca de nutrientes entre a mãe e o feto (BLOND et al., 2000). Em contraste, HERV-K possui todas as estruturas gênicas completas para a formação de proteínas virais e é expresso em células trofoblásticas vilosas e extravilosas da placenta, mas não no sinciciotrofoblasto. Esta expressão sugere um possível papel na placentogênese e na imunoproteção do feto (KAMMERER et al., 2011).
Quando sequências HERV são expressas, suas proteínas podem ser reconhecidas pelo sistema imunológico como estranhas, desencadeando respostas imunes. Este reconhecimento pode levar à ativação de células imunológicas e à produção de citocinas inflamatórias. Por exemplo, as proteínas de envelope de HERV-W foram associadas à esclerose múltipla (EM). Essas proteínas podem ativar células microgliais e macrófagos no sistema nervoso central (SNC), contribuindo para a inflamação e danos ao SNC. Estudos sugerem que a expressão de HERV-W em pacientes com EM pode estar ligada à resposta inflamatória crônica, exacerbando a neurodegeneração associada à doença (GRANDI & TRAMONTANO, 2018; DOLEI et al., 2019).
De maneira similar, o HERV-K tem sido implicado em doenças autoimunes como a artrite reumatoide (AR). A expressão de proteínas virais do HERV-K pode estimular a produção de autoanticorpos, desencadeando uma resposta imune inadequada contra os próprios tecidos do corpo. Este mecanismo pode resultar em inflamação crônica e dano articular característicos da AR. A reativação dos HERVs, portanto, representa uma via potencial pela qual fatores genéticos e ambientais podem interagir para promover a autoimunidade. A compreensão desses mecanismos é essencial para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que possam mitigar a contribuição dos HERVs na patogênese de doenças inflamatórias e autoimunes (DEMBNY et al., 2020).
Outras famílias incluem HERV-F, HERV-E, HERV-L e HERV-R. Essas famílias foram identificadas através de técnicas de sequenciamento genômico e análises bioinformáticas, que permitiram mapear e caracterizar suas sequências no genoma humano (PAČES et al., 2002; TRISTEM, 2000). A base de dados HERVd (Human Endogenous Retrovirus Database) é uma ferramenta mantida pelo Instituto de Genética Molecular da Academia de Ciências da República Tcheca, projetada para fornecer informações complexas e análises detalhadas sobre os HERVs encontrados no genoma humano. A HERVd permite aos pesquisadores buscar por famílias individuais de HERVs, identificar partes específicas, visualizar graficamente suas estruturas e compará-los entre si. Além disso, a base de dados facilita a identificação de locais de integração dos retrovírus no genoma humano, oferecendo uma plataforma essencial para a exploração e entendimento das contribuições desses elementos retrovirais na genética e na patologia humana.
Os Retrovírus Endógenos Humanos desempenham um papel significativo em diversos transtornos mentais, sendo implicados na etiologia e patogênese de doenças como esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno do espectro autista (TEA). Por exemplo, o HERV-W tem sido extensivamente estudado por sua associação com a esquizofrenia. Pesquisas demonstraram a presença de proteínas do envelope HERV-W e a expressão elevada de seus elementos em fluidos corporais e tecidos cerebrais de indivíduos com esquizofrenia, sugerindo que esses elementos podem desencadear respostas imunes e neuroinflamatórias, contribuindo para a desregulação neural (AFTAB et al., 2015). Além disso, a expressão do HERV-H e HERV-W em células mononucleares do sangue periférico tem sido associada ao TEA, com estudos mostrando uma expressão diferencial dessas famílias de HERV em pacientes quando comparados a controles saudáveis (BALESTRIERI et al., 2012).
Os mecanismos pelos quais os HERVs influenciam os transtornos mentais incluem a ativação de respostas imunes e inflamatórias, bem como a interferência na maturação sináptica e na comunicação neuronal. Por exemplo, a proteína do envelope HERV-W pode alterar a organização e plasticidade sináptica mediada pelo receptor n-metil-d-aspartato (NMDA), contribuindo para déficits comportamentais associados a transtornos psicóticos (JOHANSSON et al., 2020). Além disso, fatores ambientais como infecções virais pré-natais podem ativar elementos HERV, levando a neuroinflamação e anomalias genéticas que prejudicam o desenvolvimento cerebral, eventualmente culminando em doenças como a esquizofrenia (CHRISTENSEN, 2010). Assim, a expressão e regulação dos HERVs emergem como fatores cruciais na compreensão e potencial tratamento dos transtornos mentais.
A via de ativação de citocinas pelos HERVs envolve a expressão das proteínas virais codificadas por esses elementos retrovirais, que são reconhecidas pelo sistema imunológico como estranhas. Quando proteínas de envelope de HERV, como aquelas da família HERV-W, são expressas, elas podem interagir com receptores do sistema imunológico, como os receptores Toll-like (TLRs). Esta interação ativa as vias de sinalização imunológica, levando à produção de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-6 e IL-1β. Essas citocinas promovem a resposta inflamatória, recrutando e ativando células imunológicas adicionais, como macrófagos e células T, exacerbando a inflamação e potencialmente contribuindo para doenças autoimunes e inflamatórias. A ativação crônica dessas vias pode resultar em inflamação persistente e danos teciduais, evidenciando a importância dos HERVs na modulação da resposta imune e no desenvolvimento de patologias associadas.
A relação entre os HERVs e a depressão ainda está em grande parte no campo das hipóteses e da investigação preliminar. Embora existam alguns estudos sugerindo uma conexão, a evidência não é tão robusta quanto a encontrada para outras condições, como a esquizofrenia ou a esclerose múltipla. Por exemplo, CANLI (2019) propôs a hipótese de que a ativação dos HERVs no cérebro, desencadeada por exposição a vírus exógenos ou experiências traumáticas, pode causar sintomas depressivos e outros transtornos psiquiátricos. Esta hipótese sugere que a ativação dos HERVs pode explicar a "hereditariedade ausente" da depressão, bem como a interação entre fatores de risco ambientais e genéticos (CANLI, 2019). Além disso, foi observado que a expressão da proteína GAG do HERV-W é reduzida no giro do cíngulo e no hipocampo em pacientes com depressão, esquizofrenia e transtorno bipolar (WEIS et al., 2007).
No estudo citado por Weis et al. (2007), a redução na expressão da proteína GAG sugere que, nesses pacientes, os HERVs podem estar regulados de maneira diferente em comparação com indivíduos saudáveis. Essa diminuição pode ser um indicador de alterações na regulação epigenética ou nos mecanismos de resposta imune associados aos transtornos mentais. Em vez de a expressão aumentada da proteína GAG contribuir para a patologia, pode ser que a sua redução esteja ligada a mudanças compensatórias ou a disfunções específicas no ambiente neural desses pacientes.
A proteína GAG é uma das principais proteínas estruturais codificadas por retrovírus. "GAG" é um acrônimo para "group-specific antigen". Esta proteína desempenha um papel crucial na formação do capsídeo do vírus, que é a estrutura que envolve e protege o material genético viral. No contexto dos HERVs, a proteína GAG pode influenciar a formação de partículas virais e a montagem do vírus. Além disso, a expressão da proteína GAG dos HERVs em células humanas pode desencadear respostas imunológicas e inflamatórias, uma vez que estas proteínas podem ser reconhecidas como estranhas pelo sistema imunológico.
Em relação ao autismo, pesquisas demonstram que a expressão dos genes env de HERV-H e HERV-W é significativamente diferente em pacientes com TEA em comparação com indivíduos saudáveis. HERV-H apresenta uma expressão mais abundante, enquanto HERV-W tem menor abundância em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com TEA. Além disso, a expressão de HERV-H tende a ser maior em pacientes com TEA grave, sugerindo um papel na gravidade do transtorno (BALESTRIERI et al., 2012).
Na esquizofrenia, a família HERV-W tem sido destacada por sua associação consistente com o transtorno. Estudos identificaram sequências nucleotídicas retrovirais, proteínas de envelope e capsídeo, e transcrição elevada de elementos HERV-W em amostras de líquido cefalorraquidiano, sangue e cérebro de indivíduos com o transtorno. Esses elementos HERV-W podem ser ativados por infecções maternas pré-natais, levando à neuroinflamação e anomalias genéticas que alteram o desenvolvimento do cérebro, culminando na esquizofrenia. A ativação de HERV-W por vírus como herpes e influenza também foi associada a marcadores elevados de inflamação sistêmica, sugerindo que HERV-W desempenha um papel crucial na interface gene-ambiente que contribui para a patogênese da esquizofrenia (LEBOYER et al., 2013). Além disso, a expressão elevada do gene env de HERV-W foi observada tanto na esquizofrenia quanto no transtorno bipolar, indicando que esses elementos retrovirais podem estar envolvidos em várias formas de psicose (PERRON et al., 2012).
Os Retrovírus Endógenos Humanos têm sido associados ao transtorno bipolar, em particular a família HERV-W. A expressão elevada do gene env do HERV-W foi observada em pacientes com transtorno bipolar, e esta ativação está associada a inflamação e neurotoxicidade. Estudos indicam que fatores ambientais, como infecções virais, podem ativar o HERV-W, desencadeando respostas inflamatórias e alterando a função neural. A presença do HERV-W e sua atividade transcricional aumentada em pacientes com transtorno bipolar sugere que esses elementos retrovirais podem desempenhar um papel na patogênese do transtorno, interagindo com fatores genéticos e ambientais para exacerbar os sintomas (PERRON et al., 2012).
Além disso, a expressão da proteína de envelope do HERV-W em pacientes com transtorno bipolar foi associada a níveis aumentados de citocinas inflamatórias e a uma maior ocorrência de traumas na infância, o que pode indicar um mecanismo de ativação crônica e sustentada. Essas citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e TNF-α, podem contribuir para a neuroinflamação e disfunção neuronal observadas no transtorno bipolar. A expressão elevada de HERV-W também foi relacionada a uma maior gravidade dos sintomas maníacos e uma idade de início mais precoce da doença, sugerindo que a reativação dos HERVs pode influenciar significativamente o curso e a severidade do transtorno bipolar (LEBOYER et al., 2013).
A existência de um retrovírus ancestral incorporado ao nosso genoma é no mínimo fascinante. A pesquisa do papel patológico de sua expressão está engatinhando. Com certeza, aqui cabe aquela frase clássica dos estudos científicos, ou seja, "mais estudos são necessários...". Muitos estudos mesmo!
REFERÊNCIAS
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Por Décio Gilberto Natrielli Filho
Nossa, muito interessante !
ResponderExcluirMuito obrigado 🙏 🙏 🙏
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