Eixo Intestino-Cérebro em Saúde Mental: Foco na Disbiose

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A Neurociência e Neurobiologia do Desenvolvimento Humano

By DALL-E

O microbioma humano, particularmente o microbioma intestinal, desempenha um papel crucial na saúde e na doença. Os microrganismos que compõem o microbioma vivem em um estado de equilíbrio denominado eubiose, que é caracterizado pela presença predominante de espécies benéficas. Em contraste, a disbiose ocorre quando esse equilíbrio é perturbado, levando a um aumento de microrganismos potencialmente patogênicos, o que pode contribuir para uma série de doenças. Desde o nascimento, o trato gastrointestinal (TGI) humano é colonizado por uma vasta gama de microrganismos, que permanecem com o indivíduo ao longo da vida. Esses microrganismos, que superam em número as células humanas, desempenham funções essenciais, incluindo a digestão de alimentos, a síntese de vitaminas, a modulação do sistema imunológico e a proteção contra patógenos. A composição do microbioma intestinal varia significativamente entre indivíduos, influenciada por fatores como genética, dieta, ambiente e uso de medicamentos (IEBBA et al., 2016).

O TGI, especialmente o cólon, é o principal local de colonização microbiana. As principais divisões bacterianas presentes no intestino humano incluem Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Actinobacteria e Fusobacteria, com Firmicutes e Bacteroidetes representando cerca de 70% da microbiota total. A diversidade microbiana é alta, e cada indivíduo possui uma composição única de espécies bacterianas, semelhante a uma impressão digital. O equilíbrio do microbioma, ou eubiose, é mantido por uma complexa rede de interações entre os microrganismos e o hospedeiro. A microbiota desempenha um papel na manutenção da barreira intestinal, protegendo contra a translocação de microrganismos patogênicos e regulando o sistema imunológico. Em contrapartida, a disbiose pode resultar em inflamação crônica e contribuir para doenças como obesidade, diabetes, doenças inflamatórias intestinais, câncer colorretal e doenças hepáticas (IEBBA et al., 2016).

Estudos indicam que a composição da microbiota pode influenciar a resposta do hospedeiro a infecções, inflamação e até mesmo à terapia medicamentosa. Por exemplo, o uso de antibióticos pode causar disbiose, resultando em crescimento excessivo de patógenos oportunistas, como Clostridium difficile, que está associado à diarreia associada a antibióticos. A disbiose também pode resultar em maior suscetibilidade a infecções por patógenos exógenos devido à perda da função de barreira da microbiota. Para monitorar e avaliar a saúde do microbioma intestinal, são utilizados índices específicos que medem a diversidade e a abundância relativa de diferentes espécies bacterianas. O índice de disbiose é uma dessas ferramentas, que compara a abundância de espécies benéficas, como Faecalibacterium prausnitzii, com espécies potencialmente patogênicas, como Escherichia coli. A redução de F. prausnitzii, um produtor de butirato com propriedades anti-inflamatórias, é frequentemente observada em doenças inflamatórias intestinais, câncer colorretal e outras condições associadas à disbiose (IEBBA et al., 2016).

A restauração do equilíbrio da microbiota tem sido alvo de diversas abordagens terapêuticas, incluindo o transplante de microbiota fecal (TMF). Este procedimento envolve a transferência de microbiota de um doador saudável para um paciente, e tem mostrado grande eficácia no tratamento de infecções recorrentes por Clostridium difficile, com taxas de sucesso superiores a 90%. Além disso, estudos estão explorando o uso de TMF em outras condições relacionadas à disbiose, como obesidade e doenças inflamatórias intestinais. A microbiota intestinal também exerce influência em órgãos fora do trato gastrointestinal. Experimentos com camundongos livres de germes mostraram que a ausência de microbiota afeta o desenvolvimento do sistema nervoso, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e a resposta ao estresse. A microbiota também modula o humor e o comportamento, contribuindo para a fisiopatologia de transtornos do humor. A microbiota não se limita apenas a bactérias; inclui também vírus, bacteriófagos e fungos, que contribuem para a manutenção do equilíbrio ecológico. A análise metagenômica revelou a presença de uma comunidade diversificada de vírus, que é única para cada indivíduo. Esses vírus, incluindo os que infectam eucariotos e procariotos, podem afetar a estrutura e a função da comunidade bacteriana, influenciando, assim, a saúde humana.

A crescente pesquisa sobre a conexão entre a microbiota intestinal e a saúde mental tem revelado evidências fascinantes sobre como a disbiose poderia influenciar diversas condições psiquiátricas. Estudos têm demonstrado que a disbiose pode contribuir para a patogênese de transtornos mentais ao alterar a comunicação bidirecional no eixo microbiota-intestino-cérebro. Esta comunicação envolve vias neurais, imunológicas e metabólicas que, quando desreguladas, podem levar a alterações comportamentais e emocionais, particularmente em condições como depressão e ansiedade. Evidências desse interesse crescente pelo microbioma são visíveis com o lançamento do Projeto Microbioma Humano (HMP) pelo National Institutes of Health (NIH) em 2007. Esse projeto tem como metas identificar e caracterizar o microbioma humano e investigar sua relação tanto com a manutenção da saúde fisiológica quanto com o desenvolvimento de doenças. Seguindo uma linha similar, em 2008, a Comissão Europeia deu início ao projeto Metagenômica do Trato Intestinal Humano (MetaHIT), que também visa a esses objetivos, porém com um foco mais específico no microbioma entérico (LIU, 2017; DINAN & CRYAN, 2017).

Além disso, a disbiose intestinal pode desencadear respostas inflamatórias e alterações na produção de neurotransmissores, que são essenciais para a regulação do humor e outras funções cognitivas. Por exemplo, a disbiose tem sido associada a uma alteração na produção de neurotransmissores como a serotonina e a dopamina (WILSON et al., 2023; CLAPP et al., 2017). A correção da disbiose por meio de intervenções dietéticas, probióticos e transplante de microbiota fecal tem mostrado potencial na melhoria dos sintomas psiquiátricos, apontando para a importância de estratégias terapêuticas focadas na restauração da saúde intestinal para o tratamento de transtornos mentais (SONALI et al., 2022).

A microbiota intestinal é composta por trilhões de microrganismos, incluindo bactérias, vírus e fungos, que habitam o trato gastrointestinal humano. Esses microrganismos desempenham um papel crucial na manutenção da saúde geral, influenciando desde a digestão até o sistema imunológico. Sua composição pode variar significativamente entre indivíduos devido a fatores como dieta, genética, ambiente e uso de antibióticos. A presença de uma microbiota equilibrada é essencial para a digestão eficiente dos alimentos, a produção de vitaminas e a proteção contra patógenos. Além disso, está envolvida na modulação do sistema imunológico, ajudando a distinguir entre microrganismos benéficos e prejudiciais.

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O artigo de Clapp et al. (2017) descreve como a microbiota intestinal regula neurotransmissores centrais como a serotonina, alterando os níveis de precursores. Por exemplo, foi demonstrado que o Bifidobacterium infantis eleva os níveis de triptofano plasmático, influenciando assim a serotonina (5-HT) central. O triptofano é o precursor da 5-HT e o cérebro humano tem capacidade limitada de armazenamento, necessitando de um reabastecimento contínuo do intestino. Além de produzirem precursores, muitas bactérias podem sintetizar e liberar neurotransmissores. Por exemplo, espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium podem produzir ácido gama-aminobutírico (GABA); Escheridia, Bacillus e Saccharomyces spp podem produzir norepinefrina; Candida, Streptococcus, Escheridia e Enterococcus spp podem produzir 5-HT; Bacillus pode produzir dopamina; e Lactobacillus pode produzir acetilcolina.

Estes neurotransmissores produzidos por micróbios podem atravessar a camada mucosa do intestino, embora seja improvável que influenciem diretamente a fisiologia cerebral, uma vez que, mesmo entrando na corrente sanguínea, são incapazes de atravessar a barreira hematoencefálica (BBB). Seu impacto sobre a função cerebral provavelmente ocorre atuando localmente no sistema nervoso entérico. Os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), que incluem butirato, propionato e acetato, são produtos metabólicos essenciais da atividade microbiana intestinal e podem exercer efeitos centrais tanto através de GPCRs (receptores acoplados à proteína G), embora tais receptores estejam escassamente concentrados no cérebro de mamíferos e a meia-vida dos SCFAs seja extremamente curta no plasma. No entanto, eles podem atuar como moduladores epigenéticos através das histonas deacetilases (HDACs) (CLAPP et al., 2017).

O artigo também destaca a sinalização imune do intestino para o cérebro mediada por moléculas de citocinas como outro caminho documentado de comunicação, onde citocinas produzidas no nível do intestino podem viajar através da corrente sanguínea até o cérebro. Normalmente, sob circunstâncias fisiológicas normais, elas não atravessam a BBB, mas evidências crescentes indicam a capacidade de sinalizar através da BBB e influenciar áreas cerebrais como o hipotálamo e órgãos circunventriculares onde a BBB é deficiente. É por meio deste último mecanismo que as citocinas interleucina (IL)-1 e IL-6 ativam o sistema de estresse central, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), provocando a liberação de cortisol. Este é considerado o mecanismo ativador mais potente do sistema de estresse e é relevante em condições como a depressão que emerge com a terapia de interferon para hepatite ou induzida por infecções (CLAPP et al., 2017).

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As evidências consistentes sobre a relação entre disbiose e depressão indicam que um desequilíbrio na microbiota intestinal está associado a um risco aumentado de desenvolver depressão. Estudos mostraram que a disbiose pode contribuir para a inflamação sistêmica, que por sua vez, está ligada à patogênese da depressão. Chung et al. (2022) identificaram a disbiose como um fator de risco significativo para o desenvolvimento de depressão, observando que 20,5% dos pacientes com disbiose foram diagnosticados com depressão dentro de cinco anos após o diagnóstico inicial de disbiose. Este risco foi particularmente elevado em homens e em indivíduos acima de 60 anos. Outro estudo conduzido por Sonali et al. (2022) forneceu uma revisão abrangente sobre como a disbiose se comunica com o cérebro através de vias neurais, imunológicas e metabólicas, exacerbando comportamentos depressivos. 

Os principais fatores que desencadeiam a depressão incluem problemas psicossociais, distúrbios do sono e estresse crônico ou ansiedade, que ativam o sistema imunológico por meio do eixo HHA. Esta hiperativação do eixo HHA leva a um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, que podem danificar proteínas celulares, ácidos nucleicos e lipídios, além de reduzir os níveis de antioxidantes como a glutationa e aminoácidos como o triptofano e a tirosina. Maes et al. (2008), apud Sonali et al. (2022), observaram que um aumento na translocação do lipopolissacarídeo (LPS), uma endotoxina bacteriana de enterobactérias Gram-negativas, ativa o sistema de resposta inflamatória. Isso resulta no aumento de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, IL-1β e fator de necrose tumoral-α (TNFα), além de respostas linfocíticas induzidas por mitógenos. Paralelamente, um aumento na atividade da enzima indolamina 2,3-dioxigenase reduz os níveis cerebrais de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), levando a sintomas como retardo psicomotor, mal-estar e perda de interesse, culminando em Transtorno Depressivo Maior (TDM). O tratamento com o probiótico Lactobacillus rhamnosus (JB-1) mostrou-se capaz de reduzir a expressão do mRNA para o ácido γ-aminobutírico (GABA) Aβ2 no córtex pré-frontal e na amígdala, diminuindo assim os níveis de cortisol no plasma. Outro estudo destacou que a administração de galacto-oligossacarídeos e fructo-oligossacarídeos imunológicos estimulou o crescimento de bactérias benéficas, como Bifidobacterium longum, e reduziu a abundância de patobióticos, melhorando a microbiota gastrointestinal. A suplementação com cepas de Lactobacillus diminuiu a ativação do eixo HHA induzida pelo estresse e reduziu o cortisol, ao mesmo tempo em que aumentou os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo e a serotonina no córtex pré-frontal e frontal em camundongos, oferecendo proteção contra comportamentos ansiosos e depressivos (SONALI et al., 2022).

A disbiose influencia diretamente a síntese de neurotransmissores como serotonina, dopamina, glutamato, noradrenalina e GABA no lúmen intestinal. Além disso, alterações nesses neurotransmissores afetam a composição e abundância microbiana. Os mecanismos patológicos que estão por trás dos sintomas depressivos induzidos pela disbiose incluem: alteração na composição, abundância e metabólitos microbianos, comprometimento da integridade da barreira intestinal (redução na expressão de proteínas de junção estreita como claudina-5 e ocludina no trato gastrointestinal), perda de células caliciformes (resultando em secreção reduzida de muco e afinamento da camada mucosa) e translocação de patobióticos e metabólitos tóxicos para a circulação sanguínea, levando a respostas inflamatórias crônicas locais e sistêmicas (SONALI et al., 2022).

A disbiose pode apresentar padrões moleculares associados a micróbios (MAMPs), que são produtos bacterianos, incluindo flagelina e LPS. Esses MAMPs, por sua vez, estimulam o inflamassoma NLRP3 e o NF-kB, que são identificados pelos receptores de reconhecimento de padrões do sistema imunológico inato, levando ao aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-18, IL-1, IL-6 e TNF-α) e metabólitos de peptidoglicano. O LPS ativa o receptor do tipo toll (TLR)-4 e o peptidoglicano estimula as proteínas contendo domínio de oligomerização de nucleotídeos, que estariam associadas ao comportamento depressivo. Além disso, o LPS pode se translocar do intestino para o cérebro através da barreira mucosa permeável e afetar negativamente as funções cerebrais ao perturbar a barreira hematoencefálica, com níveis reduzidos de proteínas de junção estreita e de ancoragem no córtex frontal, hipocampo e estriado. Esses dados indicam que a disbiose afeta a sinalização neuroquímica e inicia uma cascata de vias pró-inflamatórias, que estão positivamente associadas ao comportamento depressivo  (SONALI et al., 2022).

Slyepchenko et al. (2016) relataram que as interações entre dieta, microbiota intestinal e distúrbios médicos não transmissíveis, incluindo depressão, são influenciadas por fatores genéticos e ambientais. O "intestino permeável" pode influenciar várias vias implicadas na biologia da depressão, incluindo a ativação imunológica e o estresse oxidativo. Yoo et al. (2022) demonstraram que a administração de probióticos anti-inflamatórios em modelos animais pode aliviar comportamentos depressivos induzidos por disbiose, sugerindo um potencial terapêutico na modulação da microbiota intestinal para tratar a depressão. Entretanto, é importante enfatizar aqui que os estudos sobre o impacto de probióticos (ou outros tipos de suplementação) no tratamento dos transtornos mentais encontram-se em fases iniciais e não há evidências clínicas consistentes, com ensaios clínicos randomizados amplos, de que sua utilização seja, por exemplo, superior ao placebo ou a estratégias de mudanças no hábito alimentar.

O artigo de Sonali et al. (2022) analisou diversos tratamentos baseados no microbioma intestinal para a depressão, detalhando a eficácia de probióticos, prebióticos, pósbióticos, simbióticos e transplante de microbiota fecal, e discutiu evidências de estudos em humanos relacionadas a cada um deles.

(1)Probióticos são microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro. Eles podem modificar a microbiota intestinal, promovendo um aumento de bactérias benéficas e a redução de patogênicas, afetando assim o eixo intestino-cérebro. Estudos em humanos demonstraram que certas cepas probióticas podem melhorar sintomas de depressão e ansiedade ao modularem este eixo.

(2)Prebióticos são compostos não digeríveis que estimulam o crescimento e/ou atividade de microrganismos no intestino, favorecendo as bactérias benéficas em detrimento das prejudiciais. A suplementação com prebióticos demonstrou capacidade de influenciar positivamente a produção de neurotransmissores como a serotonina (na verdade, trata-se de uma informação muito vaga), e estudos indicam que podem diminuir a reatividade ao estresse.

(3)Pósbióticos incluem metabólitos ou componentes celulares derivados de microrganismos que exercem efeitos benéficos. Estes podem ajudar a fortalecer as funções da barreira intestinal e modular o sistema imunológico, o que potencialmente aliviaria os sintomas depressivos e de ansiedade.

(4)Simbióticos são a combinação de probióticos e prebióticos que atuam de forma sinérgica para melhorar a saúde gastrointestinal e, por extensão, a saúde mental. A combinação visa otimizar a colonização de bactérias benéficas no intestino, melhorando a eficácia em comparação com cada tratamento isoladamente.

(5)Transplante de Microbiota Fecal envolve a transferência de fezes de um doador saudável para o trato gastrointestinal de um paciente, com o objetivo de restaurar a diversidade microbiana do intestino. Este método tem mostrado promessa em restaurar o equilíbrio da microbiota intestinal e melhorar os sintomas de depressão em alguns estudos clínicos.

Estas terapias representam ainda um campo embrionário na psiquiatria, oferecendo novas possibilidades de tratamento para transtornos como a depressão, com o potencial de abordar algumas das suas causas subjacentes ao invés de apenas aliviar os sintomas.

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O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por déficits na comunicação social, interação social, bem como padrões repetitivos e restritos. Vários estudos têm indicado a comorbidade de problemas nutricionais e sintomas gastrointestinais no TEA. Especificamente, há uma prevalência maior de sintomas gastrointestinais, como diarreia, obstipação e dor abdominal, em crianças com TEA em comparação com outras crianças saudáveis (ANDREO-MARTÍNEZ et al., 2021).

As interações entre fatores ambientais (por exemplo, aspectos culturais e dietéticos, efeitos dos antibióticos, etc.) e fatores genéticos (por exemplo, comorbidade com deficiência intelectual, etc.) são variáveis relevantes. Como consequência, um sistema imunológico defeituoso determinado por fatores epigenéticos de transcrição pode estar envolvido no aparecimento do TEA. Fatores ambientais e genes chave, juntamente com alterações neurológicas associadas ao crescimento neural atípico em crianças com TEA durante o período uterino, também podem estar associados à disbiose da microbiota intestinal. A maturação da microbiota ocorre durante os primeiros anos de vida, junto com a janela crítica do desenvolvimento cerebral inicial, que de fato é um período importante para o aparecimento de transtornos do neurodesenvolvimento. Por outro lado, há uma interação entre a microbiota e as células epiteliais do trato gastrointestinal. Portanto, a microbiota parece atuar como um regulador epigenético de várias doenças (ANDREO-MARTÍNEZ et al., 2021).

Evidências consistentes sobre a relação entre disbiose e autismo foram encontradas em várias metanálises. Andreo-Martínez et al. (2021) realizaram uma metanálise que analisou a microbiota intestinal em crianças com TEA. Os resultados mostraram uma menor abundância relativa dos gêneros Streptococcus e Bifidobacterium em crianças com TEA. Iglesias-Vásquez et al. (2020) também realizaram uma metanálise e encontraram uma maior abundância dos gêneros Bacteroides, Parabacteroides, Clostridium, Faecalibacterium e Phascolarctobacterium, e uma menor abundância de Coprococcus e Bifidobacterium em crianças com TEA. Xu et al. (2019), em outra metanálise, revelou menores porcentagens de Akkermansia, Bacteroides, Bifidobacterium, e Parabacteroides, e maior porcentagem de Faecalibacterium em crianças com TEA em comparação com controles.

Esses estudos sugerem que há uma disbiose específica associada ao TEA, que pode influenciar o desenvolvimento e a gravidade da sintomatologia do TEA. A metanálise de Xu et al. (2019) também observou uma menor abundância de Enterococcus, Escherichia coli, Bacteroides e Bifidobacterium, e uma maior abundância de Lactobacillus em crianças com TEA. Essas metanálises fornecem evidências de que a composição da microbiota intestinal em crianças com TEA seria diferente de crianças sem TEA.

A disbiose pode influenciar o TEA através de várias vias interligadas, que envolvem o eixo intestino-cérebro. Uma das principais hipóteses o desencadeamento de uma inflamação sistêmica de baixo grau, que pode afetar o desenvolvimento e o funcionamento do sistema nervoso central. Estudos sugerem que crianças com TEA frequentemente apresentam níveis elevados de marcadores inflamatórios, que podem ser desencadeados por metabólitos bacterianos e componentes celulares provenientes de bactérias intestinais disbióticas. Essa inflamação pode afetar negativamente a função cerebral, contribuindo para os sintomas comportamentais e cognitivos observados no TEA.

Na disbiose, a barreira intestinal pode ser comprometida, permitindo que substâncias potencialmente tóxicas, como lipopolissacarídeos (LPS) de bactérias Gram-negativas, entrem na corrente sanguínea. Isso pode desencadear respostas imunes e inflamatórias que atravessam a barreira hematoencefálica, afetando a função cerebral. Além disso, a produção de metabólitos microbianos, como ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), neurotransmissores e seus precursores, pode ser alterada na disbiose. Esses metabólitos desempenham papéis cruciais na regulação do humor, comportamento e desenvolvimento neurológico. Alterações na produção desses compostos poderiam, portanto, contribuir para os sintomas do TEA, como déficits na comunicação social e comportamentos repetitivos.

Essas hipóteses destacam a complexidade da interação entre a microbiota intestinal e o cérebro, sugerindo que intervenções que visem restaurar um microbioma saudável poderiam ter um potencial terapêutico significativo para aliviar os sintomas do TEA. Estudos futuros devem focar em identificar as cepas bacterianas específicas e os mecanismos exatos através dos quais a disbiose influencia o TEA, a fim de desenvolver terapias mais eficazes.

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A disbiose intestinal tem sido implicada no desenvolvimento e na exacerbação de Transtornos de Ansiedade através de várias vias biológicas interligadas. Uma hipótese central é que a disbiose altera a produção de metabólitos microbianos que são cruciais para a função cerebral saudável. Por exemplo, a produção de ácidos graxos de cadeia curta, que têm efeitos anti-inflamatórios e neuromoduladores, pode ser reduzida em estados de disbiose, o que pode aumentar a inflamação e afetar negativamente a regulação do humor e do comportamento (PAIVA et al., 2020).

Segundo a publicação de Evrensel et al. (2020), a disbiose pode afetar a síntese de serotonina e o metabolismo do triptofano, levando a alterações nos níveis de neurotransmissores cruciais para a regulação do humor. Em condições de estresse e inflamação, o catabolismo do triptofano tende a seguir a via da quinurenina, em vez de ser convertido em serotonina, o que pode contribuir para os sintomas de ansiedade. A inflamação e a disbiose alteram a produção de metabólitos neuroativos na via da quinurenina, que podem ter efeitos tanto neuroprotetores quanto neurotóxicos.

A disbiose intestinal pode levar a um aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias, que estimulam a atividade das enzimas indolamina-2,3-dioxigenase (IDO) e triptofano-2,3-dioxigenase (TDO), desviando o triptofano para a produção de quinurenina. Este desvio reduz a disponibilidade de triptofano para a síntese de serotonina, um neurotransmissor chave na regulação do humor e do comportamento. Além disso, os metabólitos da quinurenina, como o ácido quinolínico e o ácido quinurênico, têm propriedades neuroativas que podem influenciar diretamente a função cerebral. O ácido quinolínico é neurotóxico, enquanto o ácido quinurênico possui propriedades neuroprotetoras, e o balanço entre esses metabólitos pode ser afetado pela composição da microbiota intestinal (EVRENSEL et al., 2020).

A administração de antibióticos, uma dieta pobre em fibras ou rica em alimentos processados, e o estresse crônico são fatores que podem induzir disbiose, impactando negativamente a saúde mental. Estudos mostram que a colonização do intestino com bactérias benéficas, como Bifidobacterium infantis, pode aumentar os níveis de triptofano e ácido quinurênico na circulação, promovendo efeitos positivos na saúde mental. Esses achados sugerem que a modulação da microbiota intestinal, através de probióticos ou intervenções dietéticas, pode ser uma estratégia promissora para aliviar os sintomas de ansiedade, ressaltando a importância da saúde intestinal para o bem-estar psicológico (EVRENSEL et al., 2020).

Outro mecanismo envolve também aumento da permeabilidade intestinal, já mencionado algumas vezes nesta publicação. Esse aumento na permeabilidade permite que endotoxinas bacterianas, como os LPS, entrem na corrente sanguínea e desencadeiem uma resposta inflamatória sistêmica. Essa inflamação pode afetar o cérebro, aumentando os níveis de citocinas pró-inflamatórias que podem contribuir para os sintomas de ansiedade. Estudos mostram que intervenções que restauram a microbiota intestinal, como o uso de probióticos e transplante de microbiota fecal, podem reduzir os sintomas de ansiedade, sugerindo um papel causal da disbiose na ansiedade (SCHMIDT et al., 2020).

A modulação da microbiota intestinal através de dietas específicas e suplementos de prebióticos e probióticos é uma área promissora para o tratamento da ansiedade. Por exemplo, estudos em modelos animais mostraram que o tratamento com probióticos pode reduzir comportamentos ansiosos e melhorar a neurogênese no hipocampo, uma área do cérebro envolvida na regulação do estresse e das emoções. Essas descobertas sublinham a importância da microbiota intestinal na saúde mental e abrem novas possibilidades terapêuticas para a ansiedade através da modulação da microbiota (EVRENSEL et al., 2020).

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By DALL-E

A literatura atual sobre a disbiose e sua relação com transtornos mentais, como depressão, ansiedade e TEA, apresenta várias lacunas e inconsistências que limitam a compreensão completa dessa conexão. Muitos estudos são pré-clínicos ou baseados em modelos animais, o que dificulta a extrapolação dos resultados para populações humanas. Além disso, os poucos estudos clínicos disponíveis frequentemente envolvem amostras pequenas e heterogêneas, tornando difícil generalizar os achados. A variabilidade nos métodos de análise da microbiota intestinal, bem como a falta de padronização nos protocolos de pesquisa, também contribui para resultados inconsistentes e conclusões conflitantes.

Outra crítica significativa é a dificuldade em estabelecer causalidade devido à natureza multifatorial dos transtornos mentais e das alterações microbianas. Muitos estudos apresentam associações entre disbiose e sintomas psiquiátricos, mas poucos conseguem demonstrar um vínculo causal claro. Fatores como dieta, uso de antibióticos, estresse e predisposições genéticas podem influenciar tanto a microbiota intestinal quanto a saúde mental, complicando a identificação de mecanismos específicos. Além disso, a resposta individual às intervenções baseadas na microbiota, como probióticos e transplante de microbiota fecal, varia consideravelmente, sugerindo que a eficácia desses tratamentos pode depender de fatores adicionais ainda não compreendidos.

Finalmente, a falta de estudos longitudinais que acompanhem as mudanças na microbiota ao longo do tempo e sua relação com o desenvolvimento e progressão dos transtornos mentais é uma lacuna crítica na literatura. Estudos transversais fornecem apenas uma visão instantânea e não capturam a dinâmica das interações entre a microbiota intestinal e o sistema nervoso central. Para avançar nessa área, são necessários estudos bem desenhados, com amostras maiores e métodos padronizados, que investiguem tanto as associações quanto os mecanismos subjacentes. Isso inclui a necessidade de integrar dados genômicos, metabolômicos e comportamentais para fornecer uma compreensão mais holística de como a disbiose pode influenciar a saúde mental.

Além das questões metodológicas, uma crítica fundamental à teoria da disbiose é a suposição de que os neurotransmissores produzidos perifericamente, como aqueles gerados pela microbiota intestinal, têm um impacto direto e significativo no funcionamento cerebral. A BBB é uma "estrutura" funcional altamente seletiva que protege o cérebro de substâncias potencialmente nocivas presentes no sangue. Muitas moléculas, incluindo a maioria dos neurotransmissores, não conseguem atravessar essa barreira facilmente. Assim, a ideia de que os neurotransmissores produzidos no intestino possam influenciar diretamente a função cerebral é contestada por muitos pesquisadores que argumentam que qualquer efeito observado pode ser indireto ou mediado por outros mecanismos, como a modulação do sistema imunológico ou a ativação de vias nervosas específicas, como o nervo vago.

Além disso, a concentração de neurotransmissores periféricos é geralmente muito baixa em comparação com a produção e a regulação central no cérebro. Por exemplo, a serotonina, que é amplamente estudada no contexto de depressão e ansiedade, é majoritariamente produzida no intestino, mas a quantidade que efetivamente chega ao cérebro e exerce influência direta é questionável. Estudos que demonstram efeitos ansiolíticos ou antidepressivos de intervenções baseadas na microbiota muitas vezes não distinguem entre efeitos diretos no cérebro e mudanças sistêmicas que indiretamente afetam a função cerebral. Portanto, embora a interação entre a microbiota intestinal e a saúde mental seja um campo promissor, a suposição de que neurotransmissores periféricos atuem diretamente no cérebro necessita de uma investigação mais rigorosa e evidências substanciais para ser amplamente aceita.

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Por Décio Gilberto Natrielli Filho