Uso da Cetamina na Depressão Resistente ou Refratária ao Tratamento

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O tratamento da depressão evoluiu significativamente nas últimas três décadas. Sabemos que se trata de um transtorno mental de origem multifatorial, envolvendo a concatenação de diversos fatores ambientais, genéticos, caracterológicos, constitucionais e biológicos. Cada paciente é único em seu sofrimento, possui sua biografia e vivenciou eventos singulares que podem ou não ter contribuído para o seu adoecimento. A avaliação médica e psicológica dos pacientes deve ser detalhada e envolve a realização de uma anamnese completa. Deve-se sempre considerar possíveis comorbidades clínicas e psiquiátricas, e o psiquiatra pode solicitar exames laboratoriais e de neuroimagem para a realização do diagnóstico diferencial. Dependendo da gravidade e persistência dos sintomas, os tratamentos com os conhecidos "antidepressivos" podem não contribuir para a resposta clínica e os riscos associados ao suicídio colocam esses pacientes em situação de perigo.

O presente trabalho constitui uma colaboração do médico Dr. Rafael Furlan Silva Fabri, atualmente Residente de Psiquiatria da Universidade de Santo Amaro (UNISA).

UM IMPORTANTE EXEMPLO DE REPOSICIONAMENTO DE FÁRMACOS

A Cetamina (um derivado do cloridrato de fenciclidina) é uma droga desenvolvida em 1965 e conhecida por suas propriedades anestésicas e analgésicas com possíveis efeitos dissociativos e alucinógenos (SERAFINI et al., 2014). A Cetamina é usada atualmente em ambientes clínicos para induzir a anestesia durante procedimentos médicos breves, assim como em situações pós-operatórias específicas, em alguns quadros de câncer, dor neuropática e sedação em serviços de emergência. Recentemente, a Cetamina mostrou potencial para tratar o Transtorno Depressivo Maior (TDM) (GRADY et al., 2017), a Depressão Resistente ao Tratamento convencional (DRT) (SERAFINI et al., 2014), Depressão no Transtorno Bipolar e Transtorno de Estresse Pós-Traumático (DEL PORTO, 2020; GRADY et al., 2017).

O TDM é um quadro psiquiátrico incapacitante que está associado a recaídas frequentes, recuperação incompleta entre os episódios de depressão, comprometimentos psicossocial e funcional persistentes. Por tal motivo, é considerado uma das dez principais causas de incapacidade em todo o mundo e é responsável pelo aumento no risco de comportamentos suicidas (ALEKSANDROVA et al., 2017). Segundo Lacerda (2020), “dados recentes têm apontado a depressão como a principal causa de incapacidade, afetando mais de 350 milhões de pessoas globalmente. (…) Cerca de 10% da população brasileira é afetada pela depressão anualmente, com uma prevalência cerca de duas vezes maior entre pessoas do sexo feminino. Pessoas com depressão apresentam um aumento da mortalidade global da ordem de 1,8 vez, com perda estimada de 10,6 anos de vida em homens e 7,2 anos em mulheres. Adicionalmente, a depressão está associada a um aumento na ocorrência de doenças clínicas tais como diabetes, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral (…) Estima-se que 50% dos 800.000 suicídios registrados anualmente no mundo ocorram no contexto de um episódio depressivo; pessoas com depressão apresentam risco 20 vezes maior de morrer por suicídio quando comparadas com a população geral”.

Embora exista uma extensa lista de agentes psicofarmacológicos atualmente disponíveis para o tratamento do TDM, aproximadamente 10 a 20% dos pacientes tratados com medicamentos antidepressivos não atingem a recuperação completa e atendem aos critérios de resistência ao tratamento (SERAFINI et al., 2014; DUMAN, 2018).

A DRT é definida como uma falha de resposta a pelo menos duas classes diferentes de antidepressivos administrados por um período superior a 4 semanas na dose máxima recomendada (SERAFINI et al., 2014). Estudos epidemiológicos estimam que aproximadamente 17% da população mundial apresentará pelo menos um episódio de depressão ao longo da vida (LACERDA, 2020).

De acordo com a hipótese das monoaminas, principal teoria sobre o desenvolvimento da depressão aceita atualmente, os sintomas depressivos estão relacionados principalmente a um déficit na disponibilidade sináptica de monoaminas (por exemplo: noradrenalina, dopamina ou serotonina), ou seja, sistemas de neurotransmissores nos quais atuam grande parte das drogas chamadas de “antidepressivos”. Os fármacos antidepressivos atuais necessitam de pelo menos 2 a 3 semanas de uso para, de fato, se observar algum poder do início terapêutico (SERAFINI et al., 2014; DUMAN, 2018).

O glutamato, o principal aminoácido excitatório no sistema nervoso central, apresenta ações fundamentais em muitos processos fisiológicos normais e anormais. Tais ações incluem os efeitos neurotróficos (crescimento, diferenciação, função e manutenção das células nervosas), sobre o neurodesenvolvimento, funções neurocognitivas (aprendizagem e memória), modulação de outros sistemas neurotransmissores e neurodegeneração (dano às células nervosas ou morte). Os sistemas de glutamato apresentam implicações diretas e indiretas em transtornos do humor e ansiedade, esquizofrenia, abuso de substâncias (por exemplo, álcool e alucinógenos) e várias condições neurológicas - por exemplo: acidente vascular cerebral, lesões cerebrais traumáticas, doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (SERAFINI el al., 2014).

A Cetamina é classificada farmacologicamente como um antagonista não seletivo do canal do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), de alta afinidade, que também se liga aos receptores opióides µ e sigma. Existem relatos de que a Cetamina modula a transmissão da dopamina, mas se o seu efeito antidepressivo está ligado a esta atividade é uma questão de debate (SERAFINI et al., 2014). A Cetamina vem sendo associada a efeitos antidepressivos em estudos com modelos animais de depressão e com efeitos antidepressivos rápidos em estudos com humanos (DUMAN, 2018). As propriedades antidepressivas rápidas e sustentadas deste fármaco foram documentadas por diversos relatos de casos, estudos prospectivos abertos, duplo-cegos, controlados com placebo ou com controle ativo.

Conforme escreveu Del Porto (2020), “existem, já publicadas, pelo menos 14 metanálises a respeito da Cetamina nos estados depressivos. As metanálises existentes convergem em assinalar a eficácia da Cetamina, a rapidez dos resultados e os efeitos sobre a ideação suicida; documentam também a segurança da Cetamina, com efeitos colaterais de pequena monta e baixa gravidade. A magnitude e a rapidez dos efeitos antidepressivos da Cetamina excedem, de fato, aqueles dos antidepressivos até agora aprovados pelas agências regulatórias, e têm se mostrado úteis até mesmo para pacientes que não responderam à eletroconvulsoterapia”.

Old Man in Sorrow - Vincent Van Gogh

CETAMINA NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO

A prescrição de Cetamina para o tratamento da depressão requer inúmeros padrões de segurança que certifiquem que o paciente psiquiátrico, muito vulnerável, não sofra riscos (ROT et al., 2012; LACERDA, 2020). A sua utilização em muitos países ainda não esta regularizada e, em 2014, a agência canadense para Drogas e Tecnologias em Saúde fez uma revisão de estudos antigos e concluiu que faltam evidencias para prescrever Cetamina no tratamento dos transtornos do humor (ZHANG et al., 2016). A administração de Cetamina possui melhor eficácia quando em um ambiente hospitalar, podendo -se controlar seus efeitos adversos (ROT et al., 2012; LACERDA, 2020).

O tratamento com Cetamina para pacientes com depressão resistente tem se mostrado uma opção viável, há relatos de eficácia para tratamentos associados ao transtorno afetivo bipolar (TAB) e em associação a eletroconvulsoterapia (ECT) (ZHANG et al., 2016). Um ensaio clínico randomizado, em ambiente controlado, evidenciou que uma única dose subanestésica pode aliviar sintomas depressivos em questão de horas (SERAFINI et al., 2014). A manutenção da resposta à Cetamina vem sendo um desafio para o tratamento da depressão, pois alguns pacientes apresentam uma recaída abrupta após 48 horas da administração. Em compensação, outros mantém a resposta por várias semanas (ROT et al., 2016). Outro ponto que não fica muito explícito nos estudos é a relação dose-resposta. Alguns pacientes respondem muito bem à primeira dose e não necessitam de aplicação de doses subsequentes, muito embora outros necessitem de doses adicionais para que haja a manutenção dos efeitos antidepressivos (ZHANG et al., 2016).

Especificamente, a ideação suicida em pacientes com DRT melhorou após alguns minutos de infusão de Cetamina e permaneceu estável por até 4 horas (DIAZGRANADOS et al., 2010). Tais achados também foram relatados em pacientes com depressão bipolar resistente ao tratamento por Zarate et al. (2012). Neste estudo duplo-cego randomizado, crossover, controlado por placebo, os pesquisadores observaram que dentro de 40 minutos os sintomas depressivos, assim como a ideação suicida, melhoraram significativamente face ao grupo que recebeu placebo – 79% responderam à Cetamina, em algum ponto do ensaio, versus zero do placebo.

A Cetamina pode representar um fármaco modulador neuroplástico rápido capaz de induzir aumento nas ramificações dendríticas, bem como aumento no número de receptores sinápticos. Com base em evidências recentes, a Cetamina pode modificar a conectividade de diversos circuitos corticais, desempenhando um papel crítico na determinação da consciência, do senso de si e dos principais sintomas depressivos, como a ruminação (SATTAR et al., 2018). “A Cetamina reverte a atrofia dendrítica causada pela exposição crônica ao estresse imprevisível, em roedores (um modelo animal de depressão). Nesse modelo, a Cetamina aumentou o número de spines nos dendritos apicais do córtex pré-frontal. Tais mudanças ocorreram já dentro de duas horas após a administração de Cetamina, persistindo por sete dias, um curso temporal similar ao que ocorre no tratamento da depressão nos seres humanos (…). A Cetamina também eleva os níveis do BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor). Pacientes que respondem efetivamente à Cetamina mostram elevações consistentes do nível do BDNF. Recente revisão, publicada na revista Science, aborda o resgate de spines na região pré-frontal, seguindo-se ao tratamento com Cetamina; os autores enfatizam a importância do 'resgate' das sinapses perdidas para o tratamento dos estados depressivos” (DEL PORTO, 2020).

Portanto, a rápida atividade antidepressiva relatada por evidências convergentes é consistente com observações pré-clínicas existentes indicando que a Cetamina aumenta rapidamente (em poucas horas) não apenas o número, mas até mesmo o funcionamento de conexões sinápticas envolvendo neurônios corticais ou hipocampais (SATTAR et al., 2018).

Para confirmar ainda mais o efeito neurotrófico do BDNF, foi sugerido que a Cetamina, um antagonista de NMDA, aumenta a transmissão sináptica elevando os níveis de glutamato e os fatores neurotróficos que aumentam o crescimento sináptico. Níveis mais elevados de BDNF induzem o crescimento dendrítico, aumentam a sinaptoplasticidade e a potenciação a longo prazo, resultando finalmente na melhoria dos sintomas depressivos (SATTAR et al., 2018).

Segundo Macêdo et al. (2020), “é um pouco contraditório que o antagonismo NMDAR mediado pela Cetamina resultaria em aumento da atividade glutamatérgica. Esse aumento na atividade glutamatérgica está relacionado à elevada expressão de NMDAR em interneurônios inibitórios GABAérgicos. Esses interneurônios modulam a atividade, particularmente de células piramidais no córtex pré-frontal que, então, libera, sequencialmente outro pulso de glutamato. Portanto, o antagonismo de NMDAR nos interneurônios GABAérgicos promove a liberação das células piramidais a jusante, causando aumento da atividade glutamatérgica”.

A Cetamina pode ser considerada uma opção válida para a DRT com base em suas vantagens em termos de rápido início de ação em sintomas depressivos centrais e sentimentos de desesperança. Poucos efeitos adversos psicoativos e hemodinâmicos transitórios, tais como sensações dissociativas moderadas, visão turva, tontura, ansiedade, irritabilidade e cefaleia, também foram descritos. No entanto, a maioria dos efeitos secundários mencionados resolveram-se dentro de algumas horas após a infusão de Cetamina (SERAFINI et al., 2014).

Vale ressaltar que Cetamina tem sido associada ao abuso e isso deve ser cuidadosamente considerado pelos clínicos (ZHANG et al., 2016). Além disso, o possível surgimento de alterações hemodinâmicas deve sugerir a monitorização cardiorrespiratória como um componente fundamental do gerenciamento de risco quando a Cetamina é administrada (SERAFINI et al., 2014).

Vincent Van Gogh

O TRATAMENTO

Segundo Lacerda (2020), o Consórcio Brasileiro de Pesquisa em Cetamina (BraCKet - do inglês, Brazilian Consortium on Ketamine Research) tem utilizado com sucesso o seguinte protocolo de tratamento:

1. Série de 8 a 12 infusões por via subcutânea de Escetamina (ou Dextrocetamina, o enantiômero S da Cetamina disponível comercialmente no Brasil na forma injetável);

2. Dose inicial de 0,5mg por Kg;

3. Em caso de não resposta e boa tolerabilidade com a dose de 0,5mg por Kg, considerar o aumento para 0,75mg por Kg a partir da segunda infusão;

4. Em caso de não resposta e boa tolerabilidade com a dose de 0,75mg por Kg, considerar o aumento para 1,0mg por Kg a partir da terceira infusão;

5. A dose em que houve resposta satisfatória deve ser mantida até o final da série de infusões;

6. Frequência máxima de duas infusões semanais;

7. Frequência mínima de uma infusão a cada 30 dias;

8. Avaliações semanais da intensidade da sintomatologia com a escala MADRS;

9. Em caso de recaída, recomenda-se o início de uma nova série de infusões (LACERDA, 2020).

Conforme Figueiredo et al. (2020), a Cetamina "é uma substância registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), com essa utilização (como antidepressivo) não prevista em bula, situação conhecida como uso off label. Consequentemente, fundamental aqui frisar que o uso da Cetamina não se enquadra como experimental, uma vez que é uma medicação com uso já regulamentado pela ANVISA". Há, mesmo assim, a necessidade do preenchimento de um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pelo paciente para a realização do tratamento para depressão com Cetamina.

The Starry Night - Vincent Van Gogh

CONCLUSÕES

A Cetamina na depressão possui evidências consistentes de eficácia a curto prazo, mas as suas ações e níveis de segurança a médio e longo prazo ainda precisam ser melhor exploradas. Como é mundialmente conhecida como uma droga de abuso (Special K), os profissionais devem estar atentos para os possíveis riscos a longo prazo da exposição ao fármaco. Hoje, para o tratamento da depressão, dispomos de aproximadamente 45 medicamentos, todos baseados nos efeitos das monoaminas, podendo-se individualizar a terapêutica para cada paciente. Sabe-se que menos de 5% dos pacientes recebem o tratamento adequado e cerca de um terço é resistente ao tratamento convencional. A Cetamina mostra-se uma importante alternativa, com resultados satisfatórios, para o tratamento do Transtorno Depressivo Maior, do Transtorno Depressivo Resistente ao Tratamento e, principalmente, como adjuvante no tratamento agudo de pensamentos e ideações suicidas.

A Cetamina é a única entre os fármacos antidepressivos com capacidade de influenciar diretamente a atividade do sistema glutamatérgico. “O glutamato é considerado um dos neurotransmissores excitatórios mais importantes, pois pode aumentar o fluxo eletroquímico em diversas áreas cerebrais através da diminuição do potencial de membrana neuronal. (…) Funcionalmente, o glutamato desempenha papéis críticos na aprendizagem, formação de memória e plastcidade neuronal. A nível celular, o glutamato é importante para a poda neuronal, o neurodesenvolvimento e degeneração com morte neuronal. Tem capacidade de modular diretamente o estresse oxidativo, a quantidade de neurotrofinas produzidas e consequentemente a sobrevida neuronal” (MACÊDO et al., 2020).

Existem algumas teorias sobre como a Cetamina pode ser capaz de melhorar a depressão. O glutamato tem um papel importante no processo cerebral chamado "potenciação de longo prazo", que se refere à capacidade do cérebro de fortalecer a conexão entre certos neurônios, levando-os a enviar sinais uns aos outros com mais facilidade. Os estudos revistos descobriram que, quando estamos deprimidos, nossos cérebros são prejudicados no que diz respeito a fazer e fortalecer conexões, e que a melhora na depressão ocorre em conjunto com um aumento na capacidade de fazer novas conexões cerebrais. Demonstrou-se que o tratamento com Cetamina melhora a potenciação a longo prazo apenas dessa maneira, embora o mecanismo desse efeito não esteja totalmente elucidado.

A Cetamina também é um agente anestésico, o que significa que, em doses mais altas, leva à perda de consciência. Nas doses utilizadas nos ensaios de depressão, parece haver uma probabilidade relativamente baixa de uma diminuição problemática do estado de alerta. Devido à possibilidade de perda de consciência, a administração de Cetamina geralmente é realizada com equipamentos que permitem o monitoramento do estado cardiovascular e respiratório, além de equipamentos e equipe para reanimação em caso de intercorrências graves.

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