Definição e Tratamento dos Episódios Mistos no Transtorno Bipolar

Utilizaremos as ilustrações surrealistas do designer gráfico polonês, ilustrador e cenógrafo Igor Morski.
Fonte: http://www.magriniartes.com.br/2015/05/04/as-expressoes-surrealistas-de-igor-morski/

Nesta publicação, o Blog Desvendando a Personalidade recebeu a colaboração da Dra. Débora Araújo Mendes Vilela, que realizou a pesquisa sobre o Tratamento dos Episódios Mistos no Transtorno Bipolar. Graduada em Medicina pela Faculdade de Medicina de Barbacena - FAME/FUNJOB, concluiu sua Residência de Clínica Médica no Hospital José Lucas Filho (MG) e atualmente é Residente do segundo ano de Psiquiatria da Universidade de Santo Amaro (UNISA). Além da atual atividade acadêmica, atua como médica plantonista do Pronto-Socorro do Hospital São Luiz (Anália Franco).

Dra. Débora Araújo Mendes Vilela

INTRODUÇÃO 

Estados afetivos mistos são definidos pela ocorrência simultânea de sintomas depressivos e maníacos. Na prática clínica, essa aparência complexa dos transtornos do humor é um desafio, tanto no diagnóstico quanto no tratamento. Aqui, neste trabalho, utilizaremos "episódios mistos", "estados mistos", "características mistas" e "quadros mistos" como sinônimos, considerando o fato desses conceitos apresentarem o mesmo significado no Transtorno Bipolar.

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o Transtorno Bipolar é considerado a sexta causa de incapacidade em indivíduos na faixa etária entre 15 e 44 anos ao redor do mundo. Caracteriza-se pela alternância de episódios de humor depressivo e maníaco (eufórico ou irritável) com períodos de humor relativamente inalterado (chamados de eutimia). Além do humor, esses episódios também afetam ou podem afetar o sono, o nível de energia, a atividade psicomotora, o apetite e o processamento das informações sobre si mesmo e o ambiente. (CERQUEIRA et al., 2018).

Sobre a importância deste assunto, Cerqueira et al. (2018) escreveram: "Quanto às causas, trata-se de doença multifatorial e de alta herdabilidade. As pesquisas acerca dos fatores envolvidos em sua gênese atualmente têm mostrado potenciais mecanismos biológicos subjacentes às causas, expressão clínica e resposta ao tratamento. A multiplicidade de sistemas e influências envolvidas faz com que, a despeito do crescimento das pesquisas na fisiopatologia do Transtorno Bipolar, entender a neurobiologia da doença e oferecer tratamento satisfatório sigam como desafios para a Medicina. Atualmente, tornou-se evidente que, além da sua característica cíclica, o Transtorno Bipolar também apresenta progressão ao longo do tempo em relação a apresentação clínica, resposta ao tratamento, neurobiologia e incapacidade funcional. Se não for tratado de maneira eficaz, o Transtorno Bipolar segue, pelo menos em boa parte dos pacientes, trajetória neurobiológica com progressão gradual para dano estrutural cerebral e prejuízo funcional".

Os quadros depressivos são os bem caracterizados episódios de tristeza, irritabilidade, diminuição da energia, lentificação do pensamento e da psicomotricidade, perda do interesse ou diminuição do prazer para atividades diárias, alterações do apetite e do ciclo sono-vigília (como a insônia terminal), ideias prevalentes de culpa, ruína ou desvalia, pensamentos de morte ou suicídio (com risco de tentativa). 

Em psicopatologia, a base da síndrome maníaca são sintomas de euforia, alegria exacerbada, elação (expansão do “Eu”), grandiosidade ou irritabilidade marcante, desproporcionais aos fatos da vida e distintos do estado comum de alegria ou entusiasmo que o indivíduo sadio apresenta em sua vida (DALGALARRONDO, 2019). 

“Além disso, quase sempre presente, observa-se nos quadros maníacos a aceleração das funções psíquicas (taquipsiquismo); pode haver agitação psicomotora, exaltação, loquacidade e pressão para falar, assim como pensamento acelerado até fuga de ideias. (...) A atitude geral do paciente pode ser alegre, brincalhona, eufórica ou, também, muito frequentemente, irritada, arrogante e, às vezes, agressiva. Além das alterações propriamente do humor (euforia, elação) e do ritmo psíquico (aceleração), na esfera ideativa verifica-se, em geral, pensamento com conteúdo ‘alegre, grandioso e impreciso', que tende a ser superficial e inconsequente” (DALGALARRONDO, 2019). 

A caracterização de um episódio misto, com a presença de sintomas próprios de dois polos do humor, continua um grande desafio na prática clínica, com implicações para o tratamento e a devida estabilização do quadro. Muitos psiquiatras questionam a validade desse diagnóstico devido às incongruências advindas da mistura de sintomas tão diferentes e de polos completamente opostos. Entretanto, quando pensamos em sistemas biológicos complexos, não podemos nos ater a padrões estéticos, rígidos e binários. Outrossim, antes mesmo do aparecimento das primeiras medicações, os psiquiatras do final do século XIX já descreviam esses casos, frutos de observações rigorosas e contínuas de pacientes graves que simplesmente aguardavam o término do seu episódio de alteração do humor. 

Segundo Muneer (2017), apud Dalgalarrondo (2019), “considera-se que são sintomas frequentes nos quadros mistos: pensamento e/ou comportamento confuso, agitação psicomotora, distúrbios do apetite, ideação suicida e, eventualmente, sintomas psicóticos. Pacientes com episódios mistos podem apresentar mais ansiedade, uso de substâncias e risco de suicídio”. 

A conceituação de Episódios Mistos no Transtorno Bipolar passou por inúmeras modificações com o passar dos anos. Com a disseminação do conhecimento através da internet, ficou cada vez mais fácil aos profissionais, pacientes e familiares acessarem informações sobre todos os tipos de doença. No caso do Transtorno Bipolar e dos estados mistos, não temos como dissociar o conhecimento da história do atual conceito sobre esses quadros clínicos. Portanto, justifica-se a leitura do desenvolvimento do conceito para que se entenda melhor como os estados mistos foram abordados desde o final do século XIX. 

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EMIL KRAEPELIN, WEYGANDT, DSM E CID-10 

Weygandt, em 1899, formalizou o conceito de “Insanidade Maníaco Depressiva”, em que estados mistos consistiriam em várias combinações de disfunção nos domínios do pensamento associativo, atividade psicomotora e afeto. 

No início do século XX, enfatizando a descrição clínica em vez dos processos biopatológicos, Emil Kraepelin conceituou estados mistos como formas mais graves de depressão e mania e hipotetizou a hiperexcitação e a ativação como características principais (SIMONETTI, 2019). 

Em 2004, o Professor José Alberto Del Porto publicou um importante artigo na Revista Brasileira de Psiquiatria, intitulado “Evolução do conceito e controvérsias atuais sobre o transtorno bipolar do humor”. No trabalho, Del Porto descreve importantes fatos históricos relacionados ao conceito de estados mistos no transtorno bipolar. Seguem trechos da publicação que detalharam marcos históricos na conceituação dos episódios mistos: 

“Foi Kraepelin que, ao separar as psicoses em dois grandes grupos (a demência precoce e a insanidade maníaco-depressiva), consolidou a importância dos conceitos discutidos acima. É desnecessário dizer que as modernas classificações (DSMs, CID-10 e outras), em linhas gerais, baseiam-se ainda nos conceitos de Kraepelin, que enfatizou em sua nosologia a importância tanto do quadro clínico como do curso longitudinal das doenças. 

Até o fim da década de 1890, Kraepelin tendia a dividir a enfermidade maníaco-depressiva em numerosos e complexos subtipos; na sexta edição de seu tratado, Kraepelin adotou o ponto de vista unitário, considerando que a enfermidade maníaco-depressiva abrangia os estados depressivos, a mania simples e os quadros circulares. 

Por volta de 1913, na oitava edição de seu tratado (...), Kraepelin incluiu praticamente todas as formas de melancolia (...) e de mania, em seu conceito de ‘insanidade maníaco-depressiva’. 

Kraepelin colocou especial ênfase nas características da doença que mais claramente a diferenciavam da demência precoce: o curso periódico ou episódico, o prognóstico mais benigno e a história familiar de quadros homólogos (maníaco-depressivos). 

Em um período relativamente curto de tempo, os pontos de vista de Kraepelin alcançaram grande aceitação, contribuindo para uma relativa unificação conceitual da psiquiatria europeia. As ideias de Kraepelin, trazendo para a psiquiatria um modelo médico firmemente enraizado em observações clínicas (quanto à sintomatologia e evolução ao longo do tempo), foram de extremo valor e continuam férteis até hoje. Atendo-se ao modelo médico de doença, Kraepelin não excluiu de suas concepções os fatores psíquicos e sociais; antes, os valorizou como poucos o haviam feito. Incluindo no conceito de enfermidade maníaco-depressiva ‘as formas leves da doença, que chegam aos limites dos temperamentos’, Kraepelin lançou a semente do que, nos últimos anos, vem sendo chamado de ‘espectro bipolar’. 

Uma das importantes contribuições de Kraepelin e de seu discípulo Weygandt (1899) foi o conceito de ‘estados mistos maníaco-depressivos’. De fato, a pedra angular para a formulação do conceito unitário, de Kraepelin, a respeito da enfermidade maníaco-depressiva, foi o reconhecimento da existência dos estados mistos. 

Os estados mistos, na verdade, já haviam sido mencionados por outros autores, porém sem a importância que lhes foi dada por Kraepelin e Weygandt. Wilhelm Griesinger escreveu que, durante a transição de um estado para outro, ‘um conglomerado de sintomas maníacos e depressivos pode ocorrer’. Wernicke, no seu ‘Tratado de Psiquiatria’ (...), dedicou o 36º capítulo às ‘psicoses compostas’. Neste capítulo, incluiu a descrição clínica da ‘melancolia agitada’, na qual haveria intensa ansiedade, pressão para falar e fuga de ideias. A ‘melancolia agitada’, nesta concepção, combinaria elementos da série depressiva e da série maníaca. 

Em que pesem as contribuições anteriores, foi sem dúvida Kraepelin, e seu discípulo Weygandt, que melhor sistematizaram o estudo dos estados mistos” (DEL PORTO, 2004). 

Segundo Marneros, apud Del Porto (2004), a contribuição mais importante para o estudo dos estados mistos, desde Kraepelin, foi feita por Hagop Akiskal. 

“De acordo com a formulação de Akiskal, os estados mistos emergem quando um episódio afetivo se manifesta sobre um temperamento de polaridade oposta. Por exemplo: um episódio maníaco ocorrendo em uma pessoa com temperamento depressivo; ou um episódio depressivo ocorrendo em uma pessoa com temperamento hipertímico. Da mesma forma, a instabilidade do temperamento ciclotímico poderia transformar um episódio depressivo em estado misto” (DEL PORTO, 2004). 

Kraepelin e Weygandt já enfatizavam tanto o curso prolongado e a ocorrência de sintomas psicóticos em estados mistos. Na visão de Kraepelin, as mudanças no humor-cognição-energia, cada um se alterando para um curso diferente (polo depressivo ou polo maníaco) ou para uma intensidade diferente (expansão-aceleração-aumento ou depressão-lentificação-diminuição), serviram de explicação para os estados mistos. Esse modelo de instabilidade sugere os estados mistos como um subgrupo distinto de transtorno bipolar (BETZLER et al., 2017). 

No entanto, foi somente no final da década de 1970 que os estados mistos entraram novamente no foco dos grupos de pesquisa. Inicialmente, a atenção foi direcionada para uma subclassificação das síndromes maníaca e depressiva (por exemplo, mania ansiosa, depressão agitada). Contudo, o conceito de estados mistos como um continuum entre depressão e mania não foi implementado nos sistemas de classificação por um longo tempo (BETZLER et al., 2017). 

Com a criação do Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais (DSM) pela American Psychiatric Association (APA), em 1952, a visão dos estados mistos passa por constantes revisões de conceito. O DSM-I e o DSM-II definiram estado misto como a combinação de manifestações de mania e depressão. Já o DSM-III codificou a separação dos distúrbios afetivos bipolares e unipolares e especificou os sintomas e o tempo de duração para o diagnóstico. O DSM-IV descreve episódios mistos como a presença de sintomas maníacos e depressivos concomitantemente por pelo menos uma semana. 

Consequentemente, o DSM-IV-TR (a edição revisada do DSM-IV) também exigia que fossem preenchidos os critérios tanto para um episódio maníaco quanto para um episódio depressivo (no contexto de um transtorno bipolar), por pelo menos uma semana, a fim de se diagnosticar o chamado "episódio misto". A CID-10, que é de 1992, exigia a ocorrência simultânea dos dois grupos de sintomas, que deveriam estar presentes a maior parte do tempo durante o episódio – com duração de pelo menos duas semanas (BETZLER et al., 2017). 

Esses critérios levaram a uma janela muito estreita para o diagnóstico de episódios mistos na CID-10, com o resultado de uma alta prevalência de estados mistos subsindrômicos na prática clínica. Além disso, com base no DSM-IV-TR, um episódio misto só podia ser diagnosticado tecnicamente para transtornos bipolares do tipo I (pacientes com pelo menos um episódio maníaco), enquanto isso não era possível para bipolares tipo II (pacientes bipolares com episódios de hipomania) e transtornos depressivos graves (BETZLER et al., 2017). 

Por fim, o DSM-5 (publicado em língua inglesa em 2013) adota uma definição mais flexível, em que um especificador de "características mistas" poderia ser adicionado a um episódio maníaco, hipomaníaco ou depressivo. E esse especificador exige que três ou mais sintomas não sobrepostos do polo oposto estivessem presentes na maioria dos dias.

Uma importante mudança que "apareceu" no DSM-5 é a possibilidade de um indivíduo com Transtorno Depressivo Maior (ou seja, sem o diagnóstico de Transtorno Bipolar) apresentar sintomas com características mistas. Na edição anterior do DSM (DSM-IV-TR), a presença de quadros mistos já seria indicativo de bipolaridade.

Essa mudança nos critérios diagnósticos pode resultar em um reconhecimento precoce dos estados mistos em pacientes deprimidos, permitindo instituir um tratamento adequado. 

Estados mistos estão associados a um curso clínico mais grave da doença, incluindo início precoce, maior recorrência, risco aumentado de comorbidades e são considerados menos responsivos ao tratamento farmacológico. Sua taxa de prevalência muda significativamente entre os estudos, baseado nos critérios diagnósticos usados. Atualmente, poucos estudos basearam-se nos critérios diagnósticos propostos pelo DSM-5. 

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Fonte: https://www.designindaba.com/articles/creative-work/illustrations-show-twists-and-turns-modern-society

TIPOS DE ESTADOS MISTOS 

Conforme publicado por Dalgalarrondo (2019), apresento abaixo, de forma adaptada, os tipos de estados mistos descritos por Kraepelin (2013), os quais ainda nos servem como importante referencial clínico e teórico: 

1)Mania ansiosa ou depressiva: quadro de ansiedade, angústia, distraibilidade, pensamento acelerado, fuga de ideias, aumento da atividade, inquietação, pressão para agir; 

2)Mania com pobreza de pensamento: euforia, desinibição comportamental, pobreza de pensamentos, delírios, aumento da atividade (dança, muda de roupa ou torna-se violento); 

3)Mania inibida: euforia, irritabilidade, facilidade para iniciar conversas tolas, fuga de ideias, retardo psicomotor, grande tensão interna, às vezes violento; 

4)Estupor maníaco: euforia, sorri sem motivo, bem humorado, inibição do pensamento, delírios isolados, retardo psicomotor grave, fica quieto, deitado na cama; 

5)Depressão excitada: quadro de ansiedade, desânimo, choro, inibição do pensamento, delírios, atividade excessiva (anda, torce as mãos); 

6)Depressão com fuga de ideias: desânimo, ansiedade e tristeza, fuga de ideias, delírios, ideias de pecados, retardo psicomotor, fica mudo e rígido em sua conduta. 

No DSM-5, O especificador “com características mistas” pode se aplicar ao atual Episódio Maníaco, Hipomaníaco ou Depressivo nos Transtornos Bipolar Tipo I ou Tipo II: 

*Episódio maníaco ou hipomaníaco, com características mistas: 

A. São atendidos todos os critérios para um episódio maníaco ou hipomaníaco, e pelo menos três dos sintomas a seguir estão presentes durante a maioria dos dias do episódio atual ou mais recente de mania ou hipomania: 

1.Disforia ou humor depressivo acentuado conforme indicado por relato subjetivo (p. ex., sente-se triste ou vazio) ou observação feita por outra pessoa (p. ex., parece chorar). 

2.Interesse ou prazer diminuído em todas, ou quase todas, as atividades (conforme indicado por relato subjetivo ou observação feita por outra pessoa). 

3.Retardo psicomotor quase diário (observável por outra pessoa; não são simples sensações subjetivas de estar mais lento). 

4.Fadiga ou perda de energia. 

5.Sentimentos de inutilidade ou de culpa excessiva ou inapropriada (não uma simples autorrecriminação ou culpa por estar doente). 

6.Pensamentos recorrentes de morte (não somente medo de morrer), ideação suicida recorrente sem plano específico, tentativa de suicídio ou plano específico para cometer suicídio. 

B. Sintomas mistos são observáveis por outras pessoas e representam uma mudança em relação ao comportamento habitual do indivíduo. 

C. Para indivíduos cujos sintomas satisfazem todos os critérios de mania e depressão simultaneamente, o diagnóstico deve ser de episódio maníaco, com características mistas, devido ao prejuízo acentuado e à gravidade clínica da mania plena. 

D. Os sintomas mistos não são atribuíveis aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., droga de abuso, medicamento ou outro tratamento). 

*Episódio depressivo, com características mistas: 

A. São atendidos todos os critérios para um episódio depressivo maior, e pelo menos três dos sintomas maníacos/hipomaníacos a seguir estão presentes durante a maioria dos dias do episódio atual ou mais recente de depressão: 

1.Humor elevado, expansivo. 

2.Autoestima inflada ou grandiosidade. 

3.Mais loquaz que o habitual ou pressão para continuar falando. 

4.Fuga de ideias ou experiência subjetiva de que os pensamentos estão acelerados. 

5.Aumento na energia ou na atividade dirigida a objetivos (seja socialmente, no trabalho ou escola, seja sexualmente). 

6.Envolvimento aumentado ou excessivo em atividades com elevado potencial para consequências dolorosas (p. ex., envolvimento em surtos desenfreados de compras, indiscrições sexuais ou investimentos financeiros insensatos). 

7.Redução da necessidade de sono (sente-se descansado apesar de dormir menos que o habitual; para ser contrastado com insônia). 

B. Sintomas mistos são passíveis de observação por outras pessoas e representam uma mudança em relação ao comportamento habitual do indivíduo. 

C. Para indivíduos cujos sintomas satisfazem todos os critérios do episódio para mania e depressão simultaneamente, o diagnóstico deve ser de episódio maníaco, com características mistas. 

D. Os sintomas mistos não são atribuíveis aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., droga de abuso, medicamento ou outro tratamento). 

As características mistas associadas a um episódio depressivo maior foram consideradas como fator de risco significativo para o desenvolvimento dos transtornos bipolar tipo I e tipo II. Assim, é clinicamente útil registrar a presença desse especificador para planejar o tratamento e monitorar a resposta a ele (APA, 2014). 

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EPIDEMIOLOGIA 

As estimativas de prevalência de episódios mistos definidos pelo DSM-III/IV variam de 6,7 a 28% (CHAKRABARTY, 2020). 

Estados mistos têm uma alta prevalência no contexto dos transtornos bipolares. No entanto, devido aos critérios diagnósticos específicos do DSM-IV e CID-10, opostos aos critérios de pesquisa com um limiar diagnóstico mais baixo, as taxas de prevalência geralmente variam substancialmente. Os estudos atuais assumem taxas de prevalência de episódios mistos (em pacientes diagnosticados com Transtorno Bipolar!) ao longo da vida de 7% e 28% sob os critérios estritos da CID-10 e DSM-IV, e até 66% sob critérios bastante amplos (por exemplo, três sintomas do polo afetivo oposto, correspondente ao novo DSM-5) (BETZLER et al., 2017). 

Vieta e Morralla (2010), apud Betzler et al. (2017), investigaram a prevalência de estados mistos com base em vários critérios: encontraram taxa de prevalência de 9% (CID-10), 13% (DSM-IV-TR) e 23% (avaliação clínica do psiquiatra). 

Segundo Shim et al. (2015), apud Dalgalarrondo (2019), há indicativos de que os quadros mistos sejam mais frequentes do que normalmente se pensa, ocorrendo alguma vez em até 40% dos pacientes com transtorno bipolar. Indivíduos bipolares com quadros mistos também apresentam, mais frequentemente, ciclos rápidos, que se repetem em um mesmo ano. Apresentam, ainda, tendência a ter um transtorno bipolar mais grave, com episódios cada vez mais intensos, pior resposta a sais de lítio e pior evolução psicossocial. 

Estima-se que cerca de 25 a 50% de indivíduos bipolares tentem suicídio pelo menos uma vez em suas vidas e 8 a 19% cometem o suicídio. Os sinais de alerta incluem ameaça de se machucarem, procura por meios de se matar, por exemplo, medicamentos ou armas e desenvolver falas ou escrever sobre morte. Distorções cognitivas são características centrais da depressão que abrangem pensamentos negativos, atitudes e estilos de personalidade disfuncionais (CERQUEIRA et al., 2018).

A avaliação do risco de suicídio é obrigatória em portadores do transtorno bipolar e deve ser abordada de maneira preventiva e precoce. Fatores de risco para o suicídio em pacientes bipolares incluem: início precoce da doença, histórico de comportamento suicida prévio, histórico de atos suicidas na família, comorbidade com Transtorno de Personalidade Borderline, comorbidade com Transtornos por Uso de Substâncias, tanto lícitas como ilícitas, e desesperança. É bem estabelecido que o tratamento apropriado do transtorno bipolar reduz o risco de suicídio. A medicação que tem maior nível de evidência na redução dos riscos é o lítio, embora outros estabilizadores do humor também tenham mostrado esse efeito, porém não de maneira tão robusta (CERQUEIRA et al., 2018).

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Fonte: https://www.assuntoscriativos.com.br/2017/10/falha-no-sistema-ilustracoes-de-igor.html

TRATAMENTO 

A The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) publicou recentemente diretrizes estabelecidas sobre o tratamento biológico de estados mistos no transtorno bipolar. Os autores encontraram evidências sobre o uso da olanzapina, paliperidona e aripiprazol no tratamento dos sintomas de mania em estados mistos agudos. No entanto, esta revisão utilizou estudos baseados nos conceitos do DSM-IV. 

Fornaro et al. (2016), examinaram a eficácia dos antipsicóticos atípicos no tratamento da depressão bipolar, baseados nos critérios do DSM-5 ou similar (ou seja, 2-3 sintomas maníacos concomitantes). Sete estudos foram incluídos, com resultados indicando a eficácia superior dos antipsicóticos atípicos sobre o placebo no tratamento de sintomas depressivos e maníacos na depressão bipolar com característica mistas. 

Nos episódios de mania com sintomas mistos, a asenapina resultou em redução significativa dos sintomas de mania e depressão após três semanas e esses achados mantiveram-se consistentes, independentemente da gravidade dos sintomas depressivos iniciais. O tratamento com olanzapina resultou em uma diminuição da gravidade dos sintomas da mania, mas não em maiores taxas de remissão da depressão. Além disso, os resultados com a olanzapina só foram significativos nos pacientes com sintomas depressivos basais leves a moderados, mas não graves. Já o aripiprazol, em pacientes com mania associada a sintomas depressivos leves, resultou em reduções significativas nos sintomas de mania em comparação com o placebo. A risperidona e ziprasidona demonstram eficácia na redução na gravidade dos sintomas maníacos e depressivos (CHAKRABARTY, 2020). 

Com relação aos estabilizadores do humor no tratamento da mania com características mistas, uma análise post hoc de 1997 de um estudo randomizado duplo-cego do uso do lítio versus divalproato de sódio, constatou que o lítio não mostrou nenhuma melhora dos sintomas maníacos em comparação com placebo, enquanto pacientes com mania “clássica” significativamente melhoraram com o tratamento com lítio. No entanto, os participantes tratados com divalproato de sódio mostraram um nível de resposta semelhante independentemente de terem sintomas "clássicos" ou mistos. Os pacientes tratados com divalproato de sódio mostraram melhora significativamente maior do que os tratados com lítio (CHAKRABARTY, 2020). 

Suppes et al. (2013) investigaram o efeito da quetiapina (em monoterapia ou adjuvante) no tratamento do transtorno bipolar tipo II, com episódio atual hipomaníaco com sintomas mistos e evidenciaram que os participantes tratados com quetiapina experimentaram reduções significativas na gravidade geral dos sintomas e na gravidade dos sintomas de depressão em comparação com o placebo. 

Já em relação à depressão com características mistas, apenas um estudo examinou a eficácia do tratamento da depressão aguda baseado nos critérios do DSM-5: foi uma análise post hoc de dois ensaios clínicos com a olanzapina, que evidenciou redução da gravidade dos sintomas maníacos e depressivos. Outro estudo comparou a eficácia da olanzapina versus olanzapina-fluoxetina: houve uma tendência de superioridade da associação olanzapina-fluoxetina, comparado com o grupo olanzapina, em relação a redução dos sintomas maníacos e depressivos. 

McIntyre et al. (2015) evidenciaram que a lurasidona promoveu reduções significativas na gravidade dos sintomas de depressão e mania, em comparação com o placebo, em pacientes com diagnóstico de depressão com sintomas mistos. Já a ziprasidona e cariprazina apresentaram eficácia sobre os sintomas depressivos, mas não maníacos. 

O uso adjuvante de antidepressivos permanece controverso: enquanto um estudo evidenciou que a combinação olanzapina-fluoxetina era eficaz e segura, outro estudo observacional maior mostrou que os antidepressivos adjuvantes não resultaram em recuperação mais rápida da depressão com características mistas e resultaram em agravamento dos sintomas maníacos após três meses. Assim, são necessárias análises adicionais para esclarecer o papel dos antidepressivos adjuvantes nas apresentações mistas (CHAKRABARTY, 2020). Além disso, o uso de antidepressivos pode estar associado a um aumento do risco de suicídio (CUOMO, 2017). 

Um campo ainda promissor é o do uso da Eletroconvulsoterapia (ECT) na abordagem do Transtorno Bipolar com características mistas. Small et al. (1988) foram os primeiros a sugerir a ECT como uma abordagem satisfatória em estados mistos após concluírem que, em pacientes maníacos com depressão concomitante, os sintomas melhoraram com a ECT. Palma et al. (2016) realizaram uma revisão retrospectiva de prontuários em um grupo misto de 41 pacientes bipolares resistentes ao tratamento (15 com características mistas, 22 com episódios depressivos e 4 com características maníacas). Todos os pacientes, exceto um com características mistas, responderam ao tratamento, sem eventos adversos relatados. 

CONCLUSÃO 

Os estudos existentes sobre o tratamento de estados mistos no Transtorno Bipolar sugerem eficácia do tratamento com antipsicóticos atípicos para reduzir os sintomas de mania e depressão. No entanto, essas revisões apresentavam limitações, como o fato da maioria dos estudos basearem-se nos critérios do DSM-IV, classificação que dificultava o diagnóstico precoce dos estados mistos, devido a rigidez diagnóstica. São necessários, portanto, novos estudos abordando o tratamento baseado nos critérios diagnósticos do DSM-5. 

REFERÊNCIAS

Betzler F, Stover LA, Sterzer P, Köhler S. Mixed states in bipolar disorder – changes in DSM-5 and current treatment recommendations. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 2017. DOI: 10.1080/13651501.2017.1311921 

Cerqueira RO, Teixeira M, Scippa AMAM, Brietzke E, Meleiro AMAS. Transtorno Bipolar. In: Meleiro AMAS. Psiquiatria : estudos fundamentais. 1ª ed. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.

Chakrabarty T, Keramatian K, Yatham LN. Treatment of Mixed Features in Bipolar Disorder: an Updated View. Curr Psychiatry Rep 2020; 22:15. 

Cuomo A, et al. Pharmacological treatment of mixed states. CNS Spectr 2017; 22(2): 186–95. 

Dalgalarrondo P. Psicopatologia e semiologia dos transtornos mentais. 3ª ed. – Porto Alegre : Artmed, 2019. 

Del Porto JA. Evolução do conceito e controvérsias atuais sobre o transtorno bipolar do humor. Rev Bras Psiquiatr 2004; 26(Suppl 3):3-6. 

Fornaro M, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of acute bipolar depression with mixed features: a systematic review and exploratory meta-analysis of placebo-controlled clinical trials. Int J Mol Sci 2016; 17(2):241. 

Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais: DSM-5 / [American Psychiatric Association] 5ª ed. Artmed, 2014. 

Palma M, et al. Efficacy of electroconvulsive therapy in bipolar disorder with mixed features. Depress Res Treat. 2016; 2016:8306071. 

Shim IH, et al. Pharmacological Treatment of Major Depressive Episodes with Mixed Features: A Systematic Review. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 2018; 16(4):376-382. 

Simonetti A, et al. The Neurobiology of Mixed States. Psychiatr Clin N Am 2019: 43:139–151. 

Suppes T, et al. First controlled treatment trial of bipolar II hypomania with mixed symptoms: quetiapine versus placebo. J Affect Disord 2013; 150(1):37–43.