A Teoria da Relação Entre o Lítio e o Sistema Opioide na Autolesão Não Suicida

Cânion do Itaimbezinho (2019)
Foto: Décio Natrielli Filho

"Na ciência, quando se faz uma previsão específica baseada em uma teoria, e essa previsão é confirmada, a teoria em questão sai fortalecida" (STEINER, 2006).

INTRODUÇÃO

O sistema opioide tornou-se um foco de estudo em pacientes com Transtorno da Personalidade Borderline (TPB), principalmente no que se refere a uma possível disfunção desse sistema, a qual explicaria alguns dos sintomas envolvendo as alterações do humor e os comportamentos auto-agressivos, como as tentativas de suicídio através de autolesões, ou comportamentos recorrentes de autolesões com ou sem ideação suicida. O possível envolvimento do sistema opioide endógeno nos pacientes borderline estaria de acordo com as observações clínicas dos comportamentos recorrentes de automutilação que teriam efeitos diretos na liberação de endorfinas, promovendo alívio do sofrimento subjetivo desses pacientes.

Entretanto, esse mecanismo envolvendo o sistema opioide ainda é uma hipótese e pouco se investigou especificamente sobre o comportamento de Autolesão Não Suicida (ANS) isoladamente.

Na prática clínica, além do TPB, Trastorno Bipolar e Depressão Unipolar, os psiquiatras estão treinados a prescrever o Lítio a pacientes com tentativas de suicídio e com comportamentos recorrentes de autolesão com ou sem ideação suicida. O uso deste íon pode ser feito em monoterapia ou associado a outros medicamentos, como antidepressivos, antipsicóticos e outros estabilizadores do humor, dependendo da psicopatologia, comorbidades e gravidade dos sintomas. Igualmente para este caso, o mecanismo de ação do Lítio ainda não está totalmente esclarecido apesar do tempo de uso e das pesquisas já realizadas.  

Até o momento, não há publicações que relacionem os efeitos do Lítio sobre o sistema opioide endógeno, ou das endorfinas, em humanos com ANS. Como pretendo demonstrar no decorrer do trabalho, as vias de sinalização intracelular envolvendo o sistema opioide apresentam componentes que são hipoteticamente afetados pelo Lítio (em seus mecanismos de ação propostos atualmente na literatura médica). Ainda que todos esses modelos tenham suas fragilidades pela carência de replicações e estudos que confirmem os resultados de forma consistente, as observações clínicas dos efeitos do Lítio sobre o comportamento de automutilação ou autolesão não suicida merecem uma teorização que ofereça mais sentido à prática clínica.

Teríamos, portanto, uma formulação teórica envolvendo os modelos do sistema opioide endógeno e dos mecanismos de ação do Lítio. Neste sentido, pela primeira vez esta relação seria utilizada para explicar o tratamento de sintomas-alvo como a autolesão não suicida. Esta teoria abriria novas formas de estudar os pacientes pois teria o foco apenas na anulação do comportamento de risco (auto-agressividade) e não em transtornos mentais específicos (como TPB e depressão). A convergência da atenção a uma dimensão psicopatológica, como a ANS, facilitaria a realização de estudos clínicos que confirmassem o modelo.

Como será descrito no corpo do trabalho, a definição dos termos envolvendo o sistema opioide se faz necessária, sendo que utilizarei muitas vezes alguns termos como sinônimos. Importante enfatizar que o foco aqui são as endorfinas, como veremos mais adiante na sua caracterização.

NEUROPEPTÍDEOS

A compreensão do Sistema Opioide passa pela definição básica daquilo que os neurocientistas chamam de Neuropeptídeos. A explicação abaixo é uma introdução para o detalhamento sobre os Peptídeos Opioides Endógenos. Schroder e Lima (2011) escreveram de forma didática a definição deste tópico inicial:

"Peptídeos são pequenas proteínas, formadas por cadeias de aminoácidos. O termo neuropeptídeo é usado para peptídeos que atuam como neurotransmissores no sistema nervoso. Os neuropeptídeos podem mediar ou regular a transmissão sináptica entre neurônios do SNC ou do sistema nervoso periférico, além de poder influenciar a função de outros tecidos periféricos, atuando de forma endócrina ou parácrina fora do sistema nervoso. (...) Os neuropeptídeos diferem das moléculas menores que atuam como neurotransmissores, pois não são sintetizados e reciclados no terminal sináptico. Em vez disso, devem ser sintetizados no soma neuronal e transportados até o terminal sináptico por mecanismos de transporte axonal. A síntese de neuropeptídeos, como a de todas as moléculas proteicas, requer a transcrição de sequências de DNA e a tradução de RNA mensageiro (RNAm) em proteínas. O produto resultante, liberado pelo ribossomo, é, em muitos casos, um grande polipeptídeo precursor (pró-peptídeo), o qual é clivado e modificado em etapas de processamento pós-tradução mediado por proteases, peptidases e outras enzimas modificadoras, sendo, então, convertido no neuropeptídeo ativo. (...) Uma vez sintetizados, os neuropeptídeos são armazenados em vesículas grandes e densas, formadas no complexo de Golgi e transportadas até as sinapses que contém também as vesículas pequenas e claras que armazenam os neurotransmissores clássicos" (SCHRODER e LIMA, 2011).


OPIOIDES

O termo Opiáceo refere-se a componentes estruturalmente relacionados aos produtos encontrados no Ópio, uma palavra derivada do Grego "opos", no Latim descrita como "opium", com significado de "suco" de uma espécie da planta Papoula, a Papaver somniferum. Era conhecido também como "anfião" no comércio oitocentista entre Portugal e China. Os Opiáceos incluem os alcaloides naturais da planta, como a Morfina, Codeína, Tebaína e vários derivados semissintéticos (YAKSH e WALLACE, 2018).

Um Opioide é qualquer agente que possua propriedades funcionais e farmacológicas de um Opiáceo. Os Opioides endógenos correspondem a ligantes para Receptores Opioides encontrados nos animais. O termo Endorfina não é usado somente como sinônimo de peptídeos opioides endógenos, mas também se refere a um opioide endógeno específico: β-endorfina (YAKSH e WALLACE, 2018).

O termo "narcótico" é derivado da palavra Grega "nakotikos", para "entorpecimento" ou "estupor". Apesar do uso para "narcótico" originalmente se referir a qualquer droga que induza sono ou narcose, a palavra acabou sendo associada aos opioides e é frequentemente utilizada no contexto legal para substâncias com potenciais aditivos ou de abuso (YAKSH e WALLACE, 2018).

Os anos 70 anunciaram uma nova era no campo do sistema opioide com a descoberta de que os opiáceos produzem seus efeitos pela ligação a sítios específicos no cérebro, seguidos pela descoberta de que os neurônios também sintetizam peptídeos semelhantes aos opióides e que produzem efeitos similares por meio de ações nos mesmos receptores. Juntamente com os achados de que a analgesia reversível com naloxona poderia ser produzida pela estimulação de regiões cerebrais específicas, isso solidificou a ideia transformadora de que os opiáceos atuam imitando o sistema opioide endógeno. A clonagem de genes e o mapeamento cerebral revelaram três sistemas peptídicos opioides codificados por genes individuais para pré-pró-encefalina, pre-pró-opiomelanocortina e pre-pró-dinorfina que possuem distribuições cerebrais distintas. Da mesma forma, três receptores distintos foram clonados, μ (MOR), κ (KOR) e δ (DOR), os quais serão detalhados mais adiante, com diferentes seletividades para os peptídeos endógenos individuais e para as várias drogas opiáceas usadas farmacologicamente (PASTERNAK, 2018; VALENTINO e VOLKOW, 2018; BROWNSTEIN, 1993; GOLDSTEIN et al., 1979; OLSON et al., 1979; KOSTERLITZ e HUGHES, 1977).

A localização do receptor opioide apresenta distribuições distintas, mas sobrepostas e semelhantes para os três tipos de receptores. Estes achados estão moldando nossa compreensão evolutiva de como diferentes opioides produzem seus efeitos de recompensa ou disfóricos, efeitos pró e anti-estresse, efeitos cognitivos que governam as decisões, efeitos analgésicos e depressão respiratória. Por exemplo, os efeitos recompensadores da ativação do MOR foram considerados como mediados pela inibição dos interneurônios GABA (ácido gama-aminobutírico) na área tegmental ventral (VTA) resultando na desinibição dos neurônios dopaminérgicos. No entanto, evidências recentes revelaram que isso se deve principalmente à inibição de uma potente entrada de GABA no núcleo tegmental rostromedial e, em menor extensão, à inibição de uma entrada de GABA nos neurônios dopaminérgicos do tipo 2 no nucleus accumbens (NAC) (VALENTINO e VOLKOW, 2018). 

Uma inibição semelhante induzida por ação nos receptores MOR, em neurônios GABA da substância periaquedutal cinzenta (PAG) e na rafe magna, pode contribuir para a analgesia. A inibição dos interneurônios de GABA no hipocampo pelos agonistas de MOR e DOR aumenta a atividade das células piramidais, um efeito que pode facilitar o aprendizado e a memória associada ao consumo de drogas (VALENTINO e VOLKOW, 2018). 

A bem caracterizada inibição direta dos neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus (LC) pela ação no MOR atenua a ativação desse sistema central de resposta ao estresse e promove a recuperação do mesmo sistema. Em contraste, a ativação intensa de neurônios no LC associada à retirada de opióides (abstinência) pode estar por trás da hiper-excitação e dos distúrbios do sono que interferem na recuperação do processo. Notavelmente, a habenula, uma região do cérebro com densidade MOR especialmente alta, é central num circuito que media a aversão e inibe o sistema de recompensa, através da inibição dos neurônios dopaminérgicos da VTA. A ativação do MOR na habenula lateral tem efeitos excitatórios e inibitórios mistos e os efeitos na habenula medial ainda não estão bem caracterizados (VALENTINO e VOLKOW, 2018; MARGOLIS e FIELDS, 2016). 

Os receptores KOR estão predominantemente localizados nos terminais dos axônios em muitas regiões do cérebro e inibem, pré-sinapticamente, a liberação do neurotransmissor. A inibição da liberação de dopamina relacionada ao KOR tanto no NAC quanto no córtex pré-frontal está associada à aversão e pode se opor aos efeitos do MOR. A inibição pré-sináptica mediada por KOR da liberação de glutamato dos terminais axônicos no NAC pode restringir as respostas aos estímulos e geralmente diminuir a motivação. Efeitos pré-sinápticos semelhantes foram descritos no LC onde a ativação do KOR atenua a excitação típica desencadeada por estímulos sensoriais salientes que são mediados por glutamato, bem como a ativação de LC por um estressor mediado por entradas de fator liberador de corticotropina. Ao diminuir a resposta de excitação típica a esses estímulos, a regulação do KOR dos aferentes do LC pode contribuir para o achatamento da motivação e do afeto (VALENTINO e VOLKOW, 2018).

Embora o MOR seja o alvo principal dos analgésicos opioides, o DOR e o KOR também regulam a dor e a analgesia, e as afinidades relativas dos analgésicos opioides para esses receptores conferem-lhes propriedades únicas. Os efeitos recompensadores dos opioides também dependem do MOR, embora DOR e KOR os modulem através da regulação da resposta hedônica, do humor e do estresse. Especificamente, enquanto os agonistas do MOR produzem euforia e promovem o enfrentamento do estresse, os agonistas do KOR produzem disforia, respostas do tipo estresse e afeto negativo, enquanto os agonistas do DOR reduzem a ansiedade e promovem o afeto positivo. A multiplicidade de receptores opioides inspirou o planejamento de agonistas e antagonistas com diferentes potências, eficiências e seletividades para MOR, DOR e KOR, com base nas relações de atividade estrutural e com diferentes farmacocinéticas, em um esforço para desenvolver analgésicos com menos efeitos adversos. Embora promissora, essa estratégia ainda não produziu um analgésico opióide potente que não seja recompensador, não tenha tolerância, não provoque dependência física ou que não produza depressão respiratória (DARCQ e KIEFFER, 2018; PECINA et al., 2018; VALENTINO e VOLKOW, 2018).

PEPTÍDEOS OPIOIDES ENDÓGENOS

Uma molécula biológica encontrada no cérebro que age através de um receptor opioide é um opioide endógeno. Os precursores do peptídeo opioide são uma família de proteínas definidas pelo pró-hormônio do qual derivam. Várias famílias distintas de peptídeos opioides endógenos foram identificadas: principalmente as encefalinas, endorfinas e dinorfinas (HOLLT, 1986). Essas famílias têm várias propriedades comuns:

1. Cada uma deriva de uma proteína precursora distinta, pré-pró-opiomelanocortina (pré-POMC), pré-pró-encefalina, e pré-pró-dinorfina, respectivamente, codificadas por um gene correspondente.
2. Cada precursor está sujeito a clivagens complexas por diferentes tipos de enzimas tripsinas e uma variedade de modificações pós-traducionais, resultando na síntese de múltiplos peptídeos, alguns dos quais são ativos como opioides. 
3. A maioria dos peptídeos opioides com atividade em um receptor compartilha a sequência amino-terminal de Tir-Gli-Gli-Fen- (Met ou Leu); as endomorfinas, com diferentes sequências terminais, são exceções. 
4. Nem todas as células que produzem um dado pró-hormônio precursor opioide armazenam e liberam a mesma mistura de péptidos opióides; isso resulta do processamento diferencial pós-traducional secundário a variações no complemento celular de peptidases que produz e degrada os fragmentos do opióide ativo. 
5. O processamento desses peptídeos é alterado por demandas fisiológicas, levando à liberação de uma mistura diferente de peptídeos derivados da tradução por uma dada célula sob diferentes condições.
6. Os peptídeos opióides são encontrados no plasma e refletem a secreção de sistemas como a hipófise e as glândulas supra-renais e, portanto, não refletem uma liberação neuroaxial. Por outro lado, os níveis desses peptídeos no cérebro/medula espinhal e no líquor ​​surgem de sistemas neuroaxiais e não de periféricos.

Pró-opiomelanocortina (POMC):

O maior peptídeo opioide derivado da POMC é o potente agonista opioide β-endorfina. A POMC também pode ser processada numa variedade de peptídeos não-opioides, incluindo a corticotropina (ACTH), hormônio α-estimulante dos melanócitos (α-MSH) e a β-lipotropina (β-LPH).

Pró-encefalina:

Este pró-hormônio contém múltiplas cópias de met-encefalina, bem como uma cópia única de leu-encefalina (HORIKAWA et al., 1983). Peptídeos pró-encefalina estão presentes em áreas do Sistema Nervoso Central (SNC) nas quais, acredita-se, ocorrem: 

• o processamento das informações relacionadas à dor (por exemplo, corno dorsal da medula, núcleo trigeminal espinhal e a substância periaquedutal).
• a modulação da afetividade (por exemplo, amígdala, hipocampo, locus ceruleus e córtex frontal).
• a modulação do controle motor (por exemplo, núcleo caudado e globo pálido).
• a regulação do sistema nervoso autônomo (SNA).
• funções neuroendocrinológicas (por exemplo, eminência mediana).

Os peptídeos da pró-encefalina são encontrados também nas células cromafins da medula da glândula suprarrenal, em plexos nervosos e glândulas exócrinas do estômago e intestino. A produção nesses locais seria responsável pelos níveis circulantes de pró-encefalina no organismo (HORIKAWA et al., 1983).

Pró-dinorfina:

A pró-dinorfina contém três peptídeos de diferentes comprimentos, sendo que todos começam com a sequência de leu-encefalina: dinorfina A, rimorfina (dinorfina B) e neoendorfina. Os peptídeos derivados da pró-dinorfina são distribuídos amplamente em neurônios e, em menor extensão, em astrócitos em todo o cérebro e medula espinhal. São frequentemente encontrados em co-expressão com outros precursores peptídicos opioides.

Endomorfinas:

Os peptídeos da endomorfina pertencem a uma nova família de peptídeos que incluem as endomorfinas 1 e 2, que possuem uma estrutura atípica e seletividade aos receptores opioides µ.

RECEPTORES OPIOIDES

Os receptores opioides são expressos por neurônios centrais e periféricos, por células neuroendócrinas (pituitárias, adrenais), imunológicas e ectodérmicas. Estudos iniciais de ligação e bioensaio definiram três tipos principais de receptores opioides no sistema nervoso central: mu (MOR), delta (DOR) e kappa (KOR). Outros tipos de receptores foram propostos (por exemplo, sigma, epsilon, orfanina), mas deixaram de ser considerados receptores opioides “clássicos”. A identificação e a análise da sequência de DNA complementar (cDNA) e a deleção seletiva de genes de receptores opioides em camundongos confirmaram a existência de apenas três genes (STEIN, 2016). Os receptores opioides humanos foram mapeados nos cromossomos 1p355-33 (DOR), cromossomo 8q11.23–21 (KOR) e cromossomo 6q25-26 (MOR) (DREBORG et al., 2008). Receptores opioides pertencem à Classe A, subgrupo gama, de sete receptores transmembrana acoplados à proteína G (GPCRs) e mostram 50-70% de homologia entre seus genes (PASTERNAK, 2018; STEIN, 2016).

Cada um dos receptores opioides consiste de um terminal NH3 extracelular, sete hélices transmembrana (TM), três alças extra e intracelulares, e um terminal COO- intracelular característica dos GPCRs. Os receptores opioides também possuem dois resíduos de cisteína conservados na primeira e na segunda alças extracelulares, que formam uma ponte dissulfeto. Embora haja significativa complexidade nas interações opiáceo-receptor (KANE et al., 2006), vários os princípios gerais definem ligação e seletividade:

• Todos os receptores opioides exibem uma bolsa de ligação formada por TM3-TM7. A bolsa no respectivo receptor é parcialmente coberta pela alças extracelulares que, juntamente com os terminais extracelulares dos segmentos TM, fornecem uma seletividade de ligação, permitindo que os ligantes, particularmente os peptídeos, sejam diferencialmente acessíveis aos diferentes tipos de receptores. Assim, os alcaloides (por exemplo, a morfina) ligam-se ao núcleo da porção TM do receptor, enquanto os ligantes peptídicos maiores se ligam às alças extracelulares do receptor opioide. Como observado, são as alças extracelulares que mostram a maior diversidade estrutural entre os receptores. 

• A seletividade aos receptores opioides foi atribuída às alças extracelulares dos mesmos: a primeira e terceira alças para o MOR, a segunda alça para o KOR e a terceira alça para o DOR. Pensa-se que os antagonistas alcaloides ligam-se mais profundamente na bolsa descrita no parágrafo anterior, dificultando mudanças conformacionais e levando a um antagonismo funcional.

• Na membrana, os receptores opioides podem formar homo e heterodímeros, alterando assim as propriedades farmacológicas dos receptores. Assim, a diversidade de respostas é aumentada para além dos monômeros básicos dos receptores MOR, DOR e KOR. A evidência de que os receptores opióides formam e podem funcionar como heterômeros sugere outra camada de complexidade e outra via para manipular suas funções. As interações funcionais entre os receptores opioides sugeriram primeiramente a existência de heterodímeros de receptores opioides. Heterodímeros compostos de diferentes receptores opioides (por exemplo, DOR-MOR, DOR-KOR e MOR-KOR) ou entre receptores opioides e não opioides (por exemplo, DOR-CB1 - este último com o receptor canabinoide tipo 1 - CB1) foram relatados, mas o heterodímero DOR-MOR é o mais bem estudado (FUJITA et al, 2014).

• A hetero e a homodimerização dos receptores opiáceos e sua sinalização pós-ativação são importantes para entender a seletividade do vários ligantes e as respostas fisiológicas a eles. O desenvolvimento de tolerância aos opioides pode envolver mecanismos de sinalização desses receptores (VALENTINO e VOLKOW, 2018). 

• Existem também variações de ligações para os receptores opioides. Por exemplo, o gene para o MOR humano tem pelo menos dois promotores e múltiplos exons, que geram pelo menos 11 variantes que codificam múltiplas isoformas de ligação à morfina, variando largamente nos seus terminais carboxilo. Estas ligações alternativas seriam cruciais para a diversidade de receptores e respostas (XU et al., 2017). A clonagem do MOR descobriu a complexidade de seu gene OPRM1 e a existência de múltiplas variantes de junções. Algumas dessas variantes são truncadas e não possuem estruturas tradicionais de receptores acoplados à proteína G. Especificamente, o OPRM1 contém dois promotores independentes: os promotores exon 1 (E1) e exon 11 (E11), que geram múltiplas variantes. O promotor E1 gera sete variantes do domínio transmembrana do receptor acoplado à proteína G, enquanto o promotor E11 gera seis domínios transmembrana truncados. Modelos genéticos nos quais as variantes de junções são deletadas estão revelando a importância funcional de diferentes componentes do receptor. Estes estudos demonstraram que as variantes podem influenciar o grau de tolerância, dependência física e recompensa e o grau de viés de sinalização de certos agonistas. Por exemplo, as variantes 7TM são essenciais para a analgesia da morfina, enquanto as variantes 6TM não são importantes. Contudo, as variantes 6TM seriam importantes para os efeitos analgésicos de outros agonistas MOR em modelos de dor térmica, neuropática e inflamatória sem produzir depressão respiratória, dependência física ou recompensa. Essa linha de pesquisa poderia explicar as variabilidades individuais nas respostas aos opioides e ser uma base para a terapia individualizada (XU et al., 2017).

A diferenciação da ligação agonista/antagonista por íons de sódio (isto é, o Efeito do Sódio) foi relatado pela primeira vez com receptores opioides (Figura 1), uma observação que atualmente foi aceita como uma característica generalizada dos GPCRs. A proposta seria: conformações intercambiáveis de receptores poderiam ser “forçadas” para um estado de antagonismo por íons sódio e neutralizadas pelos cátions divalentes magnésio e manganês, mas não com o cálcio. Os estudos cristalográficos identificaram agora o sítio de ligação do íon sódio dentro de um GPCR, enquanto estudos de modelagem sugeriram uma localização similar dentro do MOR. A capacidade de cátions divalentes para estabilizar a conformação do receptor agonista, contrariando o efeito do sódio, mostrou-se particularmente intrigante, deixando em aberto a pergunta sobre onde dentro do receptor os íons divalentes se ligariam (PASTERNAK, 2018; PASTERNAK e SNYDER, 1975).

Figura 1. Alterações conformacionais agonistas-antagonistas implicadas pelo Efeito Sódio. O conceito de estados interconversíveis do receptor opioide mu modulado por íons sódio foi proposto pela primeira vez em 1975. Adaptado de PASTERNAK GW. Mu opioid pharmacology: 40 years to the promised land. Adv Pharmacol. 2018;82:261–91. PASTERNAK GW, SNYDER SH. Identification of novel high affinity opiate receptor binding in rat brain. Nature. 1975;253(5492):563-5.

Outro questionamento referente somente a este trabalho, seria sobre o papel do Lítio nesse efeito sobre o receptor opioide, considerando o conhecido trânsito do Lítio em locais ocupados pelo sódio. Hipoteticamente, o Lítio ocuparia o sítio do sódio no GPCR, mas não levaria ao efeitos antagonistas, ou seja, neste caso, facilitaria um agonismo ou um tônus agonista do receptor, potencializando ações de ligantes agonistas, como a β-endorfina. Mas esta hipótese deve ser extensivamente estudada e confirmada, servindo no momento somente como uma especulação teórica, ainda que coerente, sobre o mecanismo de ação do Lítio sobre o sistema opioide.

MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR DO SISTEMA OPIOIDE

Para esta parte do trabalho, vou inicialmente especificar algumas siglas que serão utilizadas durante a complexa explicação da cascata de sinalização intracelular envolvendo o sistema de neurotransmissão através das proteínas G, que é o sistema o utilizado pelos opioides:

• α: subunidade α do complexo proteína G
• AC: adenilato ciclase
• AMPc: adenosina monofosfato cíclico
• β-END: β-endorfina
• βγ: subunidade βγ do complexo proteína G
• DYN: dinorfina
• ENDOM: endomorfina
• ERK: quinase regulada por sinais extracelulares
• G: proteína G
• GC: guanilato ciclase
• GDP: guanosina difosfato
• GTP: guanosina trifosfato
• L-ENK: Leu-encefalina
• M-ENK: Met-encefalina
• NeoDYN: neodinorfina
• NT: neurotransmissor
• PI3K: fosfoinositídeo 3-quinase ou fosfatidilinositol 3-quinase
• PK: proteína quinase
• PKA: proteína quinase A
• PKC: proteína quinase C
• PLC: fosfolipase C
• SNC: sistema nervoso central

Com estas siglas definidas, exponho abaixo a Figura 2 com as especificidades dos receptores aos opioides endógenos e os efeitos da ativação desses receptores através da cascata de sinalização intracelular. A diferenciação dos tipos de proteínas G pode ser consultado nas referências e textos básicos sobre o assunto. 

Figura 2. Adaptado de: YAKSH T, WALLACE M. Opioids, Analgesia, and Pain Management. In: BRUNTON LL, HILAL-DANDAN R, KNOLLMANN BC. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Thirteenth Edition. McGraw-Hill Education, 2018.

Os ligantes correspondem aos principais opioides endógenos (sendo aqui a endorfina e a encefalina os mais importantes para o estudo), os quais irão ligar-se aos seus respectivos receptores: DOR, MOR e KOR, que são receptores acoplados à proteína G. Proteínas G são assim chamadas devido à sua capacidade de se vincular aos nucleotídeos de Guanina: guanosina trifosfato (GTP) e guanosina difosfato (GDP). Com a ativação do receptor e o acoplamento à proteína G, há uma resultante de eventos intracelulares que são mediados pelas subunidades α e βγ, incluindo: inibição da atividade de AC; abertura reduzida dos canais de Cálcio voltagem-dependentes (reduz a liberação de neurotransmissores de terminais pré-sinápticos); estimulação da corrente de Potássio através de vários canais (hiperpolariza e inibe neurônios pós-sinápticos); ativação de PKC e PLCβ (não aparece na figura); diminuição do AMPc celular; e diminuição da ativação da PKA (YAKSH e WALLACE, 2018).

Os peptídeos opioides endógenos seriam os primeiros mensageiros, que interagem com vários receptores de membrana e inevitavelmente alteram o funcionamento dos componentes do segundo mensageiro. O primeiro mensageiro realiza sua tarefa ao transformar a conformação do receptor, de modo que este possa se ligar à proteína G. O próximo estágio na produção de um segundo mensageiro consiste na ligação do receptor opioide à proteína G. A ligação do complexo binário opioide-receptor à proteína G produz, ainda, outra mudança de conformação, que ocorre dessa vez na proteína G (Figura 3). Esse processo prepara a proteína G para a sua ligação à enzima capaz de sintetizar o segundo mensageiro (STAHL, 2014).

A etapa final na formação do segundo mensageiro consiste na ligação do complexo ternário, opioide-receptor-proteína G, a uma enzima envolvida na síntese de mensageiros. Uma vez ligada a esse complexo ternário, a enzima torna-se ativada e adquire a capacidade de sintetizar o segundo mensageiro. Dessa maneira, é a cooperação de todos os quatro elementos, reunidos como complexo quaternário, que leva à produção do segundo mensageiro. A informação do primeiro mensageiro é, portanto, transmitida ao segundo mensageiro pelo uso de intermediários: receptor-proteína G-enzima (STAHL, 2014).

Figura 3: Exemplo de um receptor opioide antes e depois de sua ligação ao primeiro mensageiro. Na ausência de hormônio (esquerda), o complexo heterotrimérico da proteína G (α,βγ) está em uma forma inativa de guanosina difosfato (GDP) e provavelmente não está associado ao receptor. Este complexo (α,βγ) está ancorado à membrana plasmática através de grupos prenilados (prenilação é a adição de moléculas hidrófobas a uma proteína. É geralmente assumido que os grupos prenilo facilitam a ligação às membranas celulares, semelhante a âncora de lipídios) nas subunidades (linhas onduladas). Na ligação do opioide ao receptor, há uma suposta alteração conformacional do receptor - como indicado pelos domínios abrangentes da membrana inclinada - e ativação do complexo proteína G. Isto resulta na troca do GDP com a guanosina trifosfato (GTP) na subunidade α, após a dissociação entre as subunidades α e βγ. A subunidade α liga-se a um efetor (E) e o ativa. Este efetor (E) pode ser, por exemplo, a AC, conforme descrito no texto. Adaptado de: GRANNER DK. In: BECKER KL, editor. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, 2nd ed. Lippincott, 1995 e MURRAY RK, et al. Harper's Illustrated Biochemistry. Twenty-Eighth Edition. LANGE: McGraw-Hill Companies, 2009.

Esses segundos mensageiros são substâncias como a PLC, AC, GC, fosfolipídios e ácido araquidônico. Eles podem também modificar o funcionamento celular, alterando as concentrações intracelulares de íons, especialmente o cálcio, que também é considerado um segundo mensageiro. O resultado da alteração das atividades do segundo mensageiro é uma modificação no funcionamento de PK, que é seguido por uma duradoura resposta intra e intercelulares. As PKs ativam componentes celulares por fosforilação de várias proteínas que são inativas ou menos ativas, a menos que estejam fosforiladas. Após a ativação da PK, as proteínas fosforiladas (também denominadas terceiros mensageiros) causam diversas modificações no funcionamento celular (SHILOH et al., 2006).

Na biologia molecular, as quinases reguladas por sinal extracelular (ERKs) são moléculas de sinalização intracelular de proteína quinase amplamente expressas que estão envolvidas em funções que incluem a regulação da meiose, mitose e funções pós-mitóticas em células diferenciadas. Muitos estímulos diferentes, incluindo fatores de crescimento, citocinas, infecção por vírus, ligantes para receptores acoplados à proteína G, agentes transformadores e carcinógenos, ativam a via da ERK (Figura 4).

Os membros da família das arrestinas/β-arrestinas participam do processo de dessensibilização dos receptores acoplados à proteína G causando a redução específica da resposta celular a estímulos como hormônios, neurotransmissores ou sinais sensoriais. Um dos conceitos mais promissores da última década é o da sinalização enviesada dependente do ligante, na qual o mesmo receptor pode se envolver tanto na via de sinalização dependente da proteína G quanto na sinalização dependente de β-arrestina. Por exemplo, a analgesia induzida por MOR tem sido associada à sinalização dependente da proteína G, enquanto certos efeitos adversos, incluindo depressão respiratória e constipação, têm sido propostos como sendo mediados por β-arrestina (VALENTINO e VOLKOW, 2018).

As respostas aos agonistas opioides podem ser inclinadas para a sinalização através da β-arrestina ou para a sinalização da Proteína G. A ERK1/2 pode ser ativada por qualquer via, mas possivelmente em compartimentos subcelulares distintos com consequências diferentes. A ativação do PI3K e PLC pode levar à ativação de proteínas quinases adicionais com numerosos efeitos em cascata. Além de iniciar a sinalização (por exemplo, ERK1/2), as β-arrestinas interagem com receptores fosforilados com consequências para a dessensibilização e tráfico de receptores (YAKSH e WALLACE, 2018) .

Figura 4. Cascata de sinalização intracelular envolvendo o MOR. Fonte: YAKSH T, WALLACE M. Opioids, Analgesia, and Pain Management. In: BRUNTON LL, HILAL-DANDAN R, KNOLLMANN BC. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Thirteenth Edition. McGraw-Hill Education, 2018.

LÍTIO

O Lítio é um elemento químico de símbolo Li, número atômico 3 e massa atômica 7, contendo, na sua estrutura, três prótons e três elétrons. Na tabela periódica dos elementos químicos, pertence ao grupo (ou família) 1 (anteriormente chamado 1A), dos elementos alcalinos. Sob condições normais de temperatura e pressão, é o metal mais leve e menos denso entre os elementos sólidos. Devido à sua elevada reatividade, o lítio não é encontrado em seu estado nativo, sendo encontrado na maioria das vezes na condição de composto químico iônico. 

O Lítio encontra-se em numerosos minerais pegmatitos devido a sua solubilidade iônica e está presente na água marinha, sendo, geralmente, obtida na forma de salmoura e nas argilas. Em escala industrial, o Lítio é isolado via eletrólise de uma mistura de cloreto de lítio e cloreto de potássio. Está presente em baixas quantidades no organismo humano e com papel ainda desconhecido quanto às suas funções na fisiologia. Curiosamente, foi um dos primeiros elementos químicos a se formar no modelo vigente da origem do universo. Conforme afirmou Steiner (2006): "Apenas o Hidrogênio e o Hélio (além do deutério e parte do Lítio) foram formados no Big Bang; os elementos químicos mais pesados foram todos sintetizados no centro das estrelas".

A petalita (LiAlSi4O10) foi descoberta em 1800 pelo político e químico brasileiro José Bonifácio de Andrada e Silva em uma mina na ilha de Utö, na Suécia. Porém, a partir de 1817, Johan August Arfwedson trabalhando no laboratório de química de Jöns Jakob Berzelius, detectou a presença de um elemento durante a sua análise do mineral de petalita. Este elemento formava compostos similares ao do sódio e do potássio, embora o Carboneto de Lítio e o Hidróxido de Sódio sejam menos solúveis e mais alcalinos. Berzelius deu o nome ao material alcalino "lithion/lithina", da palavra grega λιθoς (lithos, que significa "pedra"), para apresentar sua descoberta como um mineral sólido, como oposição ao potássio, que foi descoberto nas algas e o sódio que foi conhecido parcialmente pela sua grande abundância no sangue animal . Ele nomeou o material exógeno de "lithium" (KREBS, 2006).

Os sais de Lítio compartilham algumas características com os de Sódio e Potássio. É encontrado em fluidos biológicos e pode ser detectado em tecido cerebral por espectroscopia de ressonância magnética. Traços do íon ocorrem normalmente em tecidos animais, mas não tem papel fisiológico conhecido (MEYER, 2018).

Clinicamente, o Lítio é conhecido por seu papel no tratamento do Transtorno Bipolar, na redução dos sintomas da Cefaleia em Salvas (Cluster Headache), como potencializador de antidepressivos no tratamento da Depressão refratária e na redução das tentativas de suicídio em pacientes com diversos transtornos mentais. Há também a descrição de um potencial efeito na redução da inflamação.

Seu papel terapêutico no Transtorno da Personalidade Borderline (TPB) não é bem definido, ou seja, não há consenso de que ele seria um medicamento que trataria pacientes Borderline como o fazem as psicoterapias. Entretanto, os estudos avaliaram o Lítio sobre a melhora global dos sintomas do TPB, o que poderia subestimar seus efeitos em determinados sintomas: como a dor psíquica e a necessidade de automutilação de pacientes com diversos transtornos mentais.

Para Schatzberg e DeBattista (2017), "há uma literatura clínica razoável, majoritariamente não controlada, que sustenta a proposição de que alguns pacientes com episódicos acessos de raiva violenta não controlados respondem ao Lítio. Obviamente, o fármaco nem sempre é eficaz nesses casos, mas tais transtornos do comportamento não psicóticos, em sua maioria, representam problemas clínicos muito ruins, de modo que qualquer medicamento com alguma chance de ajudar de forma substancial merece ser tentado. (...) O fármaco é eficaz em alguns indivíduos com condições orgânicas ou deficiência intelectual que exibem acessos de raiva episódicos. O Lítio também demonstra alguma eficácia no tratamento de crianças com acessos agressivos episódicos e no alívio do comportamento autodestrutivo de alguns pacientes com TPB. Deve ser observado que existem alguns relatos de casos em que o Lítio causou aumento do comportamento agressivo em pacientes com atividade de ponta do lobo temporal no eletrencefalograma (EEG). (...) O uso de anticonvulsivantes e antipsicóticos superou em muito o uso do Lítio no controle da hostilidade, do impulso e da agressão em vários transtornos".

Os autores também salientaram as propriedades do Lítio em pacientes suicidas: "Assim como o Lítio é conhecido por apresentar propriedades antissuicidas em pacientes com transtorno bipolar, também surge evidência sugerindo que seja igualmente eficaz na profilaxia em pacientes com depressão unipolar. (...) Os pesquisadores estimaram que o risco de suicídios concluídos e de tentativas foi 90% maior quando os indivíduos não eram tratados com Lítio como agente coadjuvante do que quando recebiam o medicamento" (SCHATZBERG e DeBATTISTA, 2017).

Cordioli (2015), ainda atual, citou as principais indicações do Lítio com evidências consistentes de eficácia:

• Episódio de mania aguda
• Episódio de Transtorno Depressivo Maior no Transtorno Bipolar (TB) - (associado ou não a antidepressivos)
• Profilaxia de episódios depressivos e maníacos no TB
• Profilaxia de episódios depressivos unipolares
• Profilaxia de episódios maníacos, hipomaníacos e depressivos no TB tipos I e II
• Redução do Risco de Suicídio
• Como potencializador de antidepressivos em episódios depressivos unipolares
• Diminuição da mortalidade por todas as causas (mortalidade geral) em pacientes com Transtornos do Humor
• Transtorno Ciclotímico
• Transtorno Esquizoafetivo (associado a antipsicótico)

Conforme demonstra a literatura, o Lítio atua em diversos alvos (WEINSANTO et al., 2018): 

• Possível substituição do Sódio pelo Lítio, impactando a homeostase do balanço eletrolítico e, portanto, a ativação neuronal (JOPE et al., 1978).
• Na modulação do transporte da membrana de diferentes íons e precursores de neurotransmissores (JOPE et al., 1978). 
• Em ratos, os efeitos aversivos do Lítio (procedimento de condicionamento por preferência de lugar) foram abolidos pela naloxona, sugerindo um mecanismo dependente da beta-endorfina (SHIPPENBERG et al., 1988). 
• É um modulador da produção de Óxido Nítrico no cérebro (SCHUBERT et al., 1991).
• Inibe as proteínas Gi e Gs, levando à inibição de adenilato e guanilato ciclases e de diferentes proteínas quinases (SCHUBERT et al., 1991).
• Afeta a GSK-3β (glicogênio sintase quinase 3) atuando, portanto, tanto na sinalização Akt (Proteína quinase B) quanto no sítio de integração Wingless (Wnt) (VALVEZAN e KLEIN, 2012; KLEIN e MELTON, 1996). 
• É capaz de inibir a inositol monofosfatase e a inositol polifosfato-1-fosfatase, influenciando processos reguladores dependentes de inositol (SHALTIEL et al., 2009). 
• Reduz a fosforilação de CREB e diminui a expressão gênica dependente de CREB (BOER et al., 2008). 
• As propriedades anti-inflamatórias de Lítio levam a uma regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias e da interleucina TNF-alfa (NASSAR e AZAB, 2014).
• Demonstrou regular a biossíntese de diferentes neurotransmissores e/ou receptores associados (por exemplo, modulação da síntese e secreção de serotonina e glutamato) (WEINSANTO et al., 2018; SHIPPENBERG et al., 1988; JOPE et al., 1978).

A TEORIA DA RELAÇÃO ENTRE O LÍTIO E O SISTEMA OPIOIDE NA AUTOLESÃO NÃO SUICIDA

A hipótese da possível ação do Lítio sobre o sistema opioide endógeno de pacientes com ANS surgiu através das observações clínicas com pacientes adolescentes em tratamento para transtornos mentais graves, com a presença de uma sintomatologia bem caracterizada de automutilações, ou autolesões, associadas ou não a ideias ou tentativas de suicídio. A utilização do Carbonato de Lítio nessas situações graves e que colocam os pacientes em risco não é novidade. Entretanto, ao estudar mais aprofundadamente os possíveis mecanismos associados ao comportamento de autolesão intencional em adolescentes e pacientes com TPB, encontramos o modelo da desregulação do sistema opioide como uma explicação para o alívio desencadeado pelas lesões auto-infligidas (STANLEY et al., 2010; SIMEON et al., 1992). Contudo, não há até o momento desta publicação, nenhum trabalho ou estudo, com humanos, nas principais bases de indexação (PubMed, Medline, Lilacs e Cochrane) que relacione uma possível ação do Lítio sobre o sistema opioide endógeno à melhora da ANS.

Nesses quadros de auto-agressividade, o Lítio agiria como um protetor ou regulador dos impulsos que levariam a pessoa a se machucar. Todavia, ainda que de forma off-label, mas consagrada, o tempo de tratamento e outras questões relacionadas a guidelines não existem para esses casos. Também não temos um mecanismo de ação proposto para o Lítio nos casos de ANS.

Existem poucos estudos na literatura avaliando a relação do Lítio com o Sistema Opióide. Realmente, não é uma via que os pesquisadores costumam seguir. Durante a realização da pesquisa bibliográfica sobre o assunto, observei um grande interesse pelo assunto durante as décadas de 1970 a 1990, com significativa queda nas publicações desde então. 

Entretanto, na prática clínica (TYRER e BATEMAN, 2004), podemos observar que o uso do Carbonato de Lítio em dosagens terapêuticas (ou subterapêuticas), associado ou não a outros medicamentos (como antidepressivos e antipsicóticos em doses baixas), está associado a uma redução (e desaparecimento também), não somente das ideias de suicídio, mas também do desejo de se cortar para aliviar o que os pacientes chamam de "dor emocional". 

Principalmente com adolescentes (entre 13 e 17 anos), a melhora dos pensamentos e do desejo de automutilação é significativa. Os relatos são de que não sentem mais esse desejo e não pensam mais no assunto. Não há uma racionalização sobre o que ocorre, simplesmente não sentem mais. Os adolescentes mantém seus discursos sobre outros temas, mas não sabem dizer o que ocorreu em relação à vontade de se cortar.

Um novo paradigma para o TPB aborda sua sintomatologia como oriunda de vulnerabilidades neurobiológicas que ocasionariam a sensibilidade interpessoal característica do transtorno, sendo um mecanismo diferente dos que estão relacionados a agressividade impulsiva e instabilidade afetiva, podendo ser melhor observada nas relações interpessoais. Neste paradigma, estaríamos falando mais especificamente do sistema opioide, onde estão envolvidos o apego e os comportamentos interpessoais. A desregulação deste sistema contribuiria especificamente para distúrbios do apego, intensificando o estresse da separação, além de dificultar a manutenção da sensação de bem estar e autoestima, diminuindo a capacidade de confiar e responder com intensidade adequada aos outros. Estes comportamentos autodestrutivos seriam uma forma fisiológica de aliviar a dor. 

Considerando o sistema opioide como a base deste novo paradigma, a sintomatologia e a vulnerabilidade poderiam ser explicadas pelas seguintes alterações: um baixo nível basal de opioides associado a uma hipersensibilidade dos MOR, onde uma descarga de opioides após um estímulo doloroso levaria a uma resposta exacerbada quando comparada a padrões com níveis basais normais de opioides. O baixo nível basal poderia ser observado clinicamente em uma disforia crônica, falta de sentimento de bem estar e sentimento de “estar morto por dentro”, enquanto a estimulação exacerbada dos MOR (através de automutilação, por exemplo) levaria a um alívio importante da dor e restauração da sensação de bem estar. Este modelo tem base em estudos observacionais: 

• Stanley et al. (2010): observaram baixos níveis de opioides no líquor de pacientes com transtorno da personalidade do Cluster B e histórico de automutilação. 
• Schmhal (2004): observou aumento do limiar da dor após eventos estressores em pacientes com TPB.  
• Sher e Stanley (2009): observaram algum efeito positivo do uso da naltrexona, um antagonista opioide, no tratamento de automutilação. 

Desregulação afetiva e automutilação, características essenciais do TPB, parecem estar associadas a uma percepção de dor física deficitária. Quanto a automutilação, Russ (1999) destacou alguns estudos que demonstraram uma diminuição deste comportamento com o uso de antagonistas opioides, além de níveis liquóricos de opioides diminuídos em pacientes com transtornos da personalidade do Cluster B. 

Simeon et al. (1992) sugeriram que a automutilação seria um processo de “autotratamento”, uma vez que cursa com melhora do afeto, mesmo que de maneira breve. Esta sugestão baseou-se na observação clínica de que pacientes com TPB apresentam uma diminuição do afeto negativo, aumento do afeto positivo e aumento de sintomas dissociativos, após a automutilação.

A ANS é um comportamento que vem se alastrando de forma significativa na população de adolescentes, principalmente nos últimos 10 anos, provavelmente por influência das mídias e das redes sociais disponíveis na web. Considera-se, portanto, que o comportamento de se automutilar é influenciado pela cultura e, uma vez iniciado, promoveria modificações no sistema da endorfina, favorecendo a repetição desses atos com consequente sensação de alívio para o sofrimento.

A Quinta Edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) da Associação Americana de Psiquiatria (APA, 2014) propõe a "Autolesão Não Suicida" (ANS) como uma das "Condições para Estudos Posteriores" e estabelece os critérios diagnósticos para este quadro:

• A. No último ano, o indivíduo se engajou, em cinco ou mais dias, em dano intencional autoinfligido à superfície do seu corpo provavelmente induzindo sangramento, contusão ou dor (p. ex., cortar, queimar, fincar, bater, esfregar excessivamente), com a expectativa de que a lesão levará somente a um dano físico menor ou moderado (i.e., não há intenção suicida). Nota: A ausência de intenção suicida foi declarada pelo indivíduo ou pode ser inferida por seu engajamento repetido em um comportamento que ele sabe, ou aprendeu, que provavelmente não resultará em morte. 
• B. O indivíduo se engaja em comportamento de autolesão com uma ou mais das seguintes expectativas: 
• 1. Obter alívio de um estado de sentimento ou de cognição negativos. 
• 2. Resolver uma dificuldade interpessoal. 
• 3. Induzir um estado de sentimento positivo. 
• Nota: O alívio ou resposta desejada é experimentado durante ou logo após a autolesão, e o indivíduo pode exibir padrões de comportamento que sugerem uma dependência em repetidamente se envolver neles. 
• C. A autolesão intencional está associada a pelo menos um dos seguintes: 
• 1. Dificuldades interpessoais ou sentimentos ou pensamentos negativos, tais como depressão, ansiedade, tensão, raiva, angústia generalizada ou autocrítica, ocorrendo no período imediatamente anterior ao ato de autolesão.
• 2. Antes do engajamento no ato, um período de preocupação com o comportamento pretendido que é difícil de controlar. 
• 3. Pensar na autolesão que ocorre frequentemente, mesmo quando não é praticada. 
• D. O comportamento não é socialmente aprovado (p. ex., piercing corporal, tatuagem, parte de um ritual religioso ou cultural) e não está restrito a arrancar casca de feridas ou roer as unhas. 
• E. O comportamento ou suas consequências causam sofrimento clinicamente significativo ou interferência no funcionamento interpessoal, acadêmico ou em outras áreas importantes do funcionamento. 
• F. O comportamento não ocorre exclusivamente durante episódios psicóticos, delirium, intoxicação por substâncias ou abstinência de substâncias. Em indivíduos com um transtorno do neurodesenvolvimento, o comportamento não faz parte de um padrão de estereotipias repetitivas. O comportamento não é mais bem explicado por outro transtorno mental ou condição médica (p. ex., transtorno psicótico, transtorno do espectro autista, deficiência intelectual, síndrome de Lesch-Nyhan, transtorno do movimento estereotipado com autolesão, tricotilomania [transtorno de arrancar o cabelo], transtorno de escoriação [skin-picking]).

Portanto, a ação de se cortar é geralmente descrita como geradora de uma sensação de alívio para diversos tipos de sentimentos: raiva, "dor emocional", angústia, tristeza, ansiedade e medo intensos, pensamentos de morte e suicídio. Os cortes mais frequentes são superficiais e não estão necessariamente vinculados ao desejo de morrer ou de se suicidar. São realizados em momentos de sofrimento intenso, associados à sensação de desespero, os quais levam o indivíduo a se mutilar para atenuar o quadro. Alguns adolescentes descrevem que os efeitos são imediatos.

Para a Hipótese aqui proposta, da ação do Lítio modulando o Sistema Opioide na cessação da ANS (onde o mecanismo de liberação de endorfinas ficaria mais evidente como um sistema de recompensa comportamental visando a atenuação de sintomas psíquicos), conceber esses comportamentos como um novo diagnóstico não seria de muita utilidade. Neste caso, considerar a ANS como um sintoma facilitaria a observação clínica resultante da modulação opioide pelo Lítio, conforme pretendo descrever através de estudos com ratos em modelos da dor. Da mesma forma, utilizar o diagnóstico de Transtorno da Personalidade Borderline, ainda que bem estabelecido, poderia subestimar os efeitos do Lítio, já que a melhora global do transtorno poderia não ser observada em intensidade tão robusta quanto o comportamento isolado de autolesão.

A realização voluntária de uma solução de continuidade na pele levaria à estimulação das fibras do tipo Aδ, que ativariam os Neurônios de Projeção do Corno Posterior (Dorsal) da Medula Espinhal, com os estímulos sendo encaminhados para o Tálamo, Córtex Somatossensorial Primário e Sistema Límbico, onde a sensação de dor se tornaria consciente. Nos adolescentes que realizam as autolesões, já haveria uma disfunção prévia do sistema da endorfina (sistema opioide), que conhecidamente está associado à sintomatologia borderline-like e depressiva. Os cortes desencadeariam uma liberação intensa de endorfinas, que ocupariam seus sítios nos MOR centrais, com consequente melhora das alterações afetivas.

A hipótese aqui descrita poderia sugerir o uso do Lítio para o comportamento específico da ANS em adolescentes, independente do transtorno mental no qual ela se apresente (Depressão, Transtorno Bipolar, Distimia, Transtornos Fóbicos e Ansiosos, Transtornos da Personalidade) e relacionar a ação desse íon a um possível efeito sobre o sistema opioide. Nesta hipótese, o Lítio teria sua ação:

• Modulando o desequilíbrio existente entre os níveis basais diminuídos de opioides endógenos e os MOR. 
• Reduzindo a atividade do circuito de recompensa dopaminérgico envolvendo a substância negra e o núcleo accumbens, ativado pela hiperestimulação opioide endógena durante a automutilação recorrente. 

Optei por excluir as vias serotoninérgicas descendentes como possíveis alvos do Lítio, que sabidamente possui ação nesse sistema de indolamina. Se este fosse o caso, teríamos melhora das ANS com o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina, o que não ocorre em grande porcentagem dos casos.

Como em diversas hipóteses sobre a etiologia dos transtornos mentais, o conceito é proveniente da observação clínica de alguns medicamentos, dos seus mecanismos de ação, que são extrapolados para a neurobiologia. Faz-se uma inferência já que, se os medicamentos atuam em determinados neurotransmissores, estes estariam consequentemente envolvidos na origem desses transtornos.

O mecanismo específico para a ação do Lítio sobre o sistema opioide permanece desconhecido até o momento. Existem trabalhos com ratos que observaram uma diminuição da tolerância da morfina utilizada continuamente após a administração de Lítio.

Vários grupos de pesquisas relataram interações funcionais entre o Lítio e o sistema opioide. Em particular, o Lítio afeta a analgesia, reduz a tolerância e a dependência da morfina. Atenua a hiperalgesia térmica e a alodinia mecânica em diferentes modelos de dor neuropática em ratos por meio de um mecanismo sensível à naloxona, sugerindo que a ação do Lítio é dependente do receptor opióide.

Estudos que examinaram o papel do Lítio nas respostas à dor são, infelizmente, contraditórios até o momento. De um lado, o Lítio parece induzir hiperalgesia e diminuir a analgesia induzida pela morfina (WIERTELAK et al., 1994; McNALLY e WESTBROOK, 1998; JOHNSTON e WESTBROOK, 2004). A superdosagem de Lítio pode, em alguns casos, causar neuropatia periférica ou miopatia em pacientes (TIMMER e SANDS, 1999). Em ratos, foi hipotetizado que o Lítio induz um efeito bifásico na analgesia induzida pela morfina que depende da concentração do mesmo e do teste de dor utilizado (de GANDARIAS et al., 2000; DEPHOUR et al., 1994; RAFFA e MARTINEZ, 1992). Curiosamente, o Lítio mostrou aliviar a cefaléia em salvas, que causa episódios de dor de extrema intensidade. Além disso, a administração aguda e crônica do Lítio induz uma analgesia direta nos estados de dor neuropática e potencializa a analgesia da morfina em modelos de ratos e camundongos. Os tratamentos com Lítio também inverteram a hiperalgesia térmica, bem como a alodinia mecânica e a frio induzida por uma ligadura parcial do nervo ciático em ratos de um modo sensível a naloxona. Ademais, mostrou prevenir a neuropatia periférica induzida pelo paclitaxel em camundongos (ROBBINS et al., 2016;BANAFSHE et al., 2012; KARAKUCUK et al., 2006; MO et al., 2012; SHIMIZU et al., 2000).

Os níveis plasmáticos de β-endorfina estão intimamente ligados às secreções das glândulas pituitária e suprarrenal, enquanto os níveis do cérebro e do líquido cefalorraquidiano dependem principalmente do núcleo arqueado do hipotálamo e do núcleo do trato solitário do tronco cerebral. Além disso, a β-endorfina exibe uma meia-vida curta no sangue de roedores (2 a 10 minutos) enquanto no SNC, a degradação da β-endorfina é descrita como extremamente longa (WEINSANTO et al., 2018). Portanto, conforme relatado no estudo de Weinsanto et al. (2018) a elevação da β-endorfina observada no cérebro 4 h após uma injeção de Lítio é provavelmente devida a (1) uma regulação positiva (upregulation) da produção de β-endorfina no núcleo arqueado e no núcleo do trato solitário associada a uma (2) meia-vida mais longa no cérebro.

Nas palavras de Weinsanto et al. (2018), por mim traduzidas:

• "Juntamente com outros estudos que mostram o efeito analgésico do tratamento agudo com Lítio na dor crônica, nossos resultados sugerem que a analgesia com Lítio envolve o aumento da síntese de β-endorfina no SNC. Isto explicaria, pelo menos em parte, a natureza dependente do MOR das propriedades analgésicas do Lítio".

No mesmo sentido, se o mecanismo comportamental envolvendo pacientes com quadro de ANS estiver associado a alterações no sistema opioide, principalmente da β-endorfina, teríamos um modelo fisiopatológico da autolesão repetitiva de pacientes com transtornos mentais, o qual estaria diretamente associado ao efeito do Lítio nesse mesmo sistema, atenuando por mecanismos ainda desconhecidos o desejo e o impulso para a autoagressividade. Outro foco do modelo seria a identificação de quais pacientes seriam mais respondedores ao tratamento com Lítio na cessação da ANS. Se as hipóteses forem confirmadas e aceitas, expandem-se as rotas de pesquisas que levariam ao esclarecimento das vias moleculares possivelmente envolvidas na interação do Lítio com o MOR, DOR E KOR, bem como a novas aplicações clínicas do íon.

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