Blog Desvendando a Personalidade
A Neurociência e Neurobiologia do Desenvolvimento Humano
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| Fonte: https://www.bioworld.com/articles/697017-giving-organoids-in-vivo-environment-improves-brain-modeling?v=preview |
Em 1899, Wood isolou o Canabinol (CBN), o primeiro composto purificado da planta Cannabis sativa L. (nome científico da maconha). Em 1964, Gaoni e Mechoulam identificaram o ∆9-THC (delta-9-tetra-hidrocanabinol) como o principal constituinte biologicamente ativo da planta de maconha, dando início a uma série de estudos destinados a identificar seus alvos biológicos e os mecanismos relacionados. Na década de 1990, a identificação de um sistema endógeno de sinalização composto por ligantes, receptores, enzimas biossintéticas e hidrolisantes, e possíveis transportadores de membrana, levou ao design e síntese de moléculas de alta afinidade para modular diferencialmente esse sistema de sinalização endógeno.
A Cannabis é uma mistura complexa de vários compostos, incluindo fenóis canabinoides, fenóis não canabinoides (fenóis simples, dihidrofenantrenos e dihidrostilbenos), flavonoides, terpenoides, álcoois, aldeídos, n-alcanos, ésteres de cera, esteroides e alcaloides. Atualmente, mais de 500 substâncias diferentes foram isoladas e relatadas a partir de plantas de Cannabis pertencentes a diferentes classes, entre as quais a classe de compostos canabinoides é a mais representativa porque possui mais de 120 compostos identificados, como delta-8 e delta-9 tetraidrocanabinol (∆8-THC e ∆9-THC), Canabidiol (CBD) e CBN. Diversas classes de metabólitos secundários de diferentes partes da planta foram identificadas, com uma ampla gama de aplicações (nutracêuticos, cosméticos, aromaterapia e farmacoterapia) que são benéficas para os seres humanos. No entanto, no passado, os estudos estavam focados nos dois fitocanabinoides mais abundantes, THC e CBD, resultando assim em um maior conhecimento sobre suas atividades farmacológicas e aumentando o interesse nas inúmeras possibilidades das ações medicinais da planta. O CBD tem ganhado destaque na pesquisa farmacológica desde a década de 1970. O Epidiolex®, um medicamento oral de CBD purificado, atualmente é aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) para o tratamento de convulsões de início na infância intratáveis.
Um número crescente de estudos científicos indicam que um microbioma humano saudável é sustentado também pelo chamado "endocanabinoidoma". O nome endocanabinoidoma foi proposto para o conjunto completo de mediadores lipídicos (os canabinoides endógenos ou endocanabinoides) relevantes para a sinalização bioquímica e farmacológica por meio da ligação a uma ampla rede de receptores canabinoides em todo o corpo de vertebrados, incluindo o homem.
A Cannabis sativa L. é uma planta que tem sido usada pela humanidade há milênios. Até tempos recentes todos os médicos psiquiatras eram formalmente direcionados a orientar sobre os malefícios da Cannabis sativa L. e os riscos para o agravamento e desenvolvimento de transtornos mentais. Apesar do movimento de flexibilização regulatória global, os veículos de informação devem apresentar informações consistentes e que reflitam o campo de conhecimento atual. Cientificamente, não se trata de assumir uma tendência ideológica e repetir "sou a favor" ou "sou contra". Nem sempre encontramos respostas que atendam a todos os referenciais de um modelo científico. Existe a necessidade de uma flexibilidade cognitiva para se dividir e separar os achados das pesquisas e não rotular as polarizações como "hipócritas".
Por exemplo, sabe-se que o uso regular e intenso de maconha aumenta o risco para a eclosão de um quadro psicótico entre 2 a 4 vezes, em uma relação dose-dependente. O uso regular também mostrou aumento do risco de sintomas psicóticos precoces na população geral, principalmente quando o início ocorre na adolescência (PINTO & GASPAR, 2023).
Segundo Pinto & Gaspar (2023), "Outra revisão recente apresentou resultados semelhantes, com uma boa consolidação dos estudos longitudinais sobre o tema, mostrando que o tamanho do efeito está relacionado à quantidade e precocidade do uso e à exposição a variedades de alta potência (maior concentração de THC [delta-9-tetra-hidrocanabinol]) e a canabinoides sintéticos, assim como a interação com o risco poligênico de cada indivíduo". "(...) Na mesma direção desses achados, uma revisão recente apontou que o uso de maconha por portadores de esquizofrenia está claramente associado à precocidade de início do transtorno, à maior severidade dos sintomas, maior taxa de recaídas, maior número e duração de hospitalizações e impacto negativo na qualidade de vida. Assim, a exposição de pessoas com esquizofrenia a produtos com THC é desaconselhada e deve ser evitada, principalmente no caso de produtos com maior teor de THC".
Atualmente, não é viável prever com antecedência os sujeitos suscetíveis à psicose ou à desencadeamento de esquizofrenia devido ao consumo de cannabis. No entanto, uma pesquisa recente de grande impacto chegou à conclusão de que, se ninguém utilizasse maconha de elevada potência, 12% de todos os casos de primeiro episódio de psicose na Europa poderiam ser prevenidos, alcançando 32% em Londres e 50% em Amsterdã. Além disso, a cannabis pode agravar a condição psicótica em indivíduos que já manifestam doença psicótica (STAHL, 2021).
As informações acima não excluem os achados envolvendo o CBD, outro fitocanabinoide da planta, como uma substância com importante potencial para uso medicinal. Tema que será abordado com maiores detalhes nesta publicação.
A complicação com a "maconha medicinal" reside no fato de que ela não constitui uma alternativa prescritível que possa ser desenvolvida em conformidade com os critérios de ensaios clínicos. Essas diretrizes demandam uma composição química uniforme, pura e bem-definida do agente terapêutico, enquanto a maconha é uma planta não processada que engloba 500 substâncias químicas, incluindo mais de cem canabinoides. Os fármacos prescritos requerem um perfil farmacocinético claro e consistente, assim como dados de segurança e eficácia provenientes de ensaios clínicos randomizados duplo-cegos e controlados por placebo, além de advertências para todos os possíveis efeitos colaterais. Por outro lado, a cannabis medicinal apresenta compostos que variam entre as diferentes plantas, com impurezas residuais, como pesticidas e contaminantes fúngicos, e sua dosagem carece de uma regulação precisa (STAHL, 2021).
O SISTEMA ENDOCANABINOIDE
Trata-se de um complexo sistema de sinalização celular encontrado no corpo de mamíferos, incluindo seres humanos. Ele desempenha um papel crucial na regulação de várias funções fisiológicas e processos biológicos, ajudando a manter a homeostase. Para aqueles que estão tendo contato pela primeira vez com o assunto, vale mencionar que o sistema endocanabinoide, presente em nosso próprio organismo, apresenta receptores distribuídos por todo o corpo que interagem com os canabinoides produzidos por nosso organismo (ou seja, os endocanabinoides) e com os canabinoides presentes na natureza, como aqueles da maconha. Essa "coincidência" evolutiva não é nova na farmacologia. Encontramos outros sistemas endógenos que respondem a efeitos de substâncias produzidas pelo corpo e por substâncias do ambiente (outro exemplo muito importante é o sistema opioide).
O sistema endocanabinoide pode ser didaticamente dividido em três principais componentes:
1. Receptores endocanabinoides: dois tipos principais de receptores foram identificados, conhecidos como CB1 (receptor canabinoide tipo 1) e CB2 (receptor canabinoide tipo 2).
Os receptores CB1 são predominantemente encontrados no sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal), mas também estão presentes em tecidos periféricos e órgãos, como o fígado, pulmões e trato gastrointestinal. Os CB1 desempenham um papel crucial na regulação de processos neurológicos, incluindo a modulação da liberação de neurotransmissores. Estão envolvidos em funções como controle motor, percepção da dor, apetite, memória e regulação do humor. Os CB1 são ativados principalmente pela anandamida e pelo THC, um dos principais componentes psicoativos da Cannabis sativa L.
Os receptores CB2 são mais abundantemente encontrados no sistema imunológico e em células periféricas, como células do sistema esquelético, tecido adiposo e células do sistema cardiovascular. Estão associados principalmente com a modulação do sistema imunológico e processos inflamatórios. São ativados principalmente pelo 2-araquidonoilglicerol (2-AG), outro endocanabinoide, e estão associados a respostas anti-inflamatórias.
2. Endocanabinoides: são moléculas produzidas pelo corpo que se ligam aos receptores endocanabinoides. Dois dos endocanabinoides mais estudados são a anandamida (ou AEA, N-araquidonoiletanolamina) e o 2-AG.
3. Enzimas metabólicas: duas são responsáveis pela degradação e outras duas pela síntese dos endocanabinoides. A FAAH (hidrolase amino de ácido graxo), que degrada a anandamida, e a MAGL (monoacilglicerol lipase) que degrada o 2-AG. A enzima NAPE (N-araquidonoil-fosfatidiletanolamina) participa da síntese da anandamida, e a DAGL (diacilglicerol lipase) da síntese de 2-AG.
O sistema endocanabinoide desempenha um papel importante em uma variedade de processos biológicos, incluindo a regulação do apetite, sono, resposta imunológica, humor, memória, controle motor, regulação da temperatura corporal e percepção da dor. Além disso, há evidências do seu envolvimento em diversas condições médicas, como doenças neurodegenerativas, inflamação, distúrbios metabólicos e psiquiátricos. Além dos componentes mencionados, o sistema endocanabinoide interage também com os canabinoides presentes na Cannabis sativa L., como o THC e o CBD, afetando a resposta do organismo a essas substâncias (KWEE et al., 2023).
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| Fonte: https://psicoativo.com/2017/01/sinapses-partes-funcoes-e-tipos-de-sinapses.html |
A NEUROTRANSMISSÃO ENDOCANABINOIDE
Os endocanabinoides são substâncias lipídicas produzidas sob demanda a partir de precursores encontrados na membrana celular. Isso implica que os endocanabinoides não são armazenados em vesículas antes de serem liberados, ao contrário dos neurotransmissores clássicos, e sua síntese está condicionada aos níveis de despolarização no terminal pós-sináptico.
A neurotransmissão reversa do sistema endocanabinoide é um processo complexo que ocorre retrogradamente, ou seja, das células pós-sinápticas para as células pré-sinápticas ou para neurônios vizinhos. Um padrão bem diferente das neurotransmissões habitualmente divulgadas na literatura especializada.
Os endocanabinoides, como a anandamida e o 2-AG, são sintetizados sob demanda a partir de precursores lipídicos nas membranas celulares das células pós-sinápticas. A síntese desses endocanabinoides ocorre em resposta à estimulação neuronal e é mediada por enzimas específicas, como a fosfolipase D (PLD) e a DAGL. Após sua síntese, os endocanabinoides são liberados das células pós-sinápticas e difundem-se através da membrana celular para o espaço extracelular. Uma vez liberados, os endocanabinoides atuam como neurotransmissores retrogradamente, ligando-se aos receptores canabinoides localizados na membrana celular das células pré-sinápticas ou em neurônios vizinhos (CB1 e CB2).
Existem múltiplas vias para a síntese de endocanabinoides, com a importância de cada via variando entre os tecidos e ao longo do desenvolvimento, assim como potencialmente em certos estados patológicos. A via canônica para gerar 2-AG é uma via de duas etapas que envolve a remoção do trifosfato de inositol do fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) contendo araquidonil, seguida pela remoção do grupo acila na posição 1 por uma lipase de diacilglicerol (DAGL). Existem duas isoformas de lipase de diacilglicerol - DAGL alfa e DAGL beta. Ambas são abundantes no cérebro, sendo a DAGL alfa geralmente mais importante para a produção sináptica de 2-AG e a DAGL beta mais importante para a formação microglial de 2-AG.
Conforme já mencionado, a via canônica para a produção de AEA é a hidrólise de N-araquidonoil fosfatidiletanolamina (NAPE) por uma NAPE-PLD, embora vias adicionais sejam bem descritas e possam funcionar de maneira específica ao tecido. Em termos de local de síntese de AEA, a NAPE-PLD é predominantemente uma proteína pré-sináptica, portanto, o AEA sintetizado pela NAPE-PLD provavelmente não desempenha um papel importante como um neuromodulador retrógrado (LU & MACKIE, 2022).
A ativação dos receptores canabinoides na célula pré-sináptica leva à modulação da liberação de neurotransmissores. Em geral, a ativação dos receptores CB1 inibe a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, e pode também facilitar a liberação de neurotransmissores inibitórios, como o GABA, dependendo do contexto e das condições do sistema.
Após a ativação dos receptores canabinoides e a modulação da liberação de neurotransmissores, os endocanabinoides são rapidamente degradados por enzimas específicas, como a enzima FAAH para a anandamida e a enzima MAGL para o 2-AG. Isso permite uma regulação precisa e rápida da atividade neuronal e previne a superestimulação ou a inibição prolongada da transmissão sináptica.
A ativação de ambos os receptores canabinoides promove a inibição da adenilato ciclase em vários tipos de células por meio do acoplamento com a proteína Gi/o. Isso leva a diminuições nos níveis de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (cAMP) e na atividade da proteína quinase A (PKA), o que pode estar associado à sensibilização dos neurônios nociceptivos, e a proteínas que podem estar relacionadas ao aumento do cálcio intracelular, trifosfato de inositol e diacilgliceróis, que estão ultimamente envolvidos na modulação da liberação de neurotransmissores. A estimulação do receptor CB1R leva à ativação da via de sinalização da cinase de proteína ativada por mitógeno (MAPK), incluindo a cinase extracelular regulada por sinais 1/2 (ERK1/2), a cinase c-Jun N-terminal (JNK) e p38, que estão envolvidos na regulação da proliferação celular, controle do ciclo celular e morte celular (LU & MACKIE, 2022).
Foi descrito que o CBD atua como um agonista no receptor serotoninérgico 5-HT1A, um agonista parcial no subtipo 5-HT2A e um antagonista não competitivo no subtipo 5-HT3A. Ele ativa os receptores de adenosina A1, os receptores GABAérgicos GABAA e o receptor nuclear PPARγ. O CBD é um agonista inverso para os receptores acoplados à proteína G 3, 6 e 12 (GPR3, GPR6 e GPR12). Além disso, estimula as subunidades α1 e α1β dos receptores de glicina e tem um efeito parcialmente agonista nos receptores de dopamina D2. Tem atividade agonista nos receptores ionotrópicos TPPA1, TRPV1 (traduzido do inglês como: receptor de potencial transitório vaniloide), TRPV2, TRPV3, TRPV4 e TRPV8. O CBD também se liga ao receptor µ-opioide (MOR) e ao receptor δ-opioide (DOR). Também há discussão em desenvolvimento sobre possíveis mecanismos não-receptores, como um aumento nos níveis de anandamida (que se pensa estar relacionado ao efeito inibitório do CBD na hidrolase inativadora FAAH) ou inibição não seletiva dos canais de potássio dependentes de voltagem (TROJAN et al., 2023).
SISTEMA ENDOCANABINOIDE E RESPOSTA AO ESTRESSE
A presença deste sistema em neurônios pré-ganglionares simpáticos, no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), na amígdala, no hipocampo e córtex pré-frontal enfatiza a importância das vias endocanabinoides na regulação do estresse. Segundo Morais (2023), "As evidências geradas por estudos que investigaram a contribuição funcional e os mecanismos de sinalização endocanabinoide sobre os circuitos envolvidos nas respostas aguda e prolongada de estresse apontam o sistema endocanabinoide como principal responsável pela manutenção da homeostase, exercendo papel de regulador integral da resposta ao estresse". "(...) Por ser altamente expresso em uma ampla gama de células imunes, os receptores CB2 têm sido apontados como um importante regulador periférico do sistema imune. Além disso, esses receptores também estão presentes em células neurogliais (micróglia e astrócitos) e em subpopulações neurais de áreas cerebrais relacionadas ao eixo HHA. A sinalização mediada por receptores CB2 desempenha funções importantes na modulação da resposta imune e inflamatória. incluindo ativação de linfócitos, migração, proliferação, apoptose e produção de citocinas. Os receptores CB2 estão implicados ainda na inibição de dor neuropática e também na mediação de processos neurais relacionados à esquizofrenia, como modulação dopaminérgica, ativação microglial e alterações neuroplásticas induzidas por estresse".
No estresse agudo, há uma rápida elevação na atividade do CRH (hormônio de liberação da corticotropina), a qual resulta num aumento da atividade enzimática da FAAH. Seguindo o raciocínio, a FAAH levará a uma diminuição da atividade inibitória da anandamida sobre o eixo HHA, mantendo os níveis de anandamida baixos enquanto o estressor estiver presente. Por outro lado, a elevação dos níveis de cortisol após o estímulo estressor estimula a produção de 2-AG no hipotálamo e a sinalização sobre os receptores CB1. Este processo resultaria no feedback negativo sobre o eixo HHA, com consequente retorno à homeostasia. Caso o estresse seja persistente, haverá um downregulation dos receptores CB1 em áreas cerebrais envolvidas na regulação do estresse, além de modificações epigenéticas, resultando em uma tendência de menor tônus de inibição sobre o eixo HHA e manutenção dos níveis elevados de cortisol (MORAIS, 2023).
FARMACOLOGIA DOS FITOCANABINOIDES
A Cannabis sativa L. pertence à família de plantas Cannabaceae, que tem apenas um gênero, Cannabis. e três subespécies: C. sativa sativa, C. sativa indica e C. sativa ruderalis. Em 2014 a Agência de Vigilância Sanitária (Anvisa) criou o código de Denominação Comum Brasileira (DCB) e publicou na lista de plantas medicinais a C. sativa (DANTAS, 2023).
Os canabinoides podem ser classificados em 11 subclasses (DANTAS, 2023): (1)Canabicromeno (CBC); (2)Canabidiol (CBD); (3)Canabielsoína (CBE); (4)Canabigerol (CBG); (5)Canabiciclol (CBL); (6)Canabinol (CBN); (7)Canabinodiol (CBND); (8)Canabitriol (CBT); (9)Delta-8-trans-tetra-hidrocanabinol (delta-8-THC); (10)Delta-9-trans-tetra-hidrocanabinol (delta-9-THC); (11)Canabinoides do tipo miscelânea.
O ácido canabigerólico (CBGA) representa o canabinoide primário do qual os canabinoides menores ácidos e neutros são derivados. O CBGA é convertido em ácido-tetra-hidrocanabinólico (THCA), ácido canabidiólico (CBDA) e ácido canabicromênico (CBCA), por meio das respectivas enzimas oxidociclases. Os ligantes de alta afinidade com os receptores canabinoides são o CBN, delta-8-THC e delta-9-THC, sendo os dois últimos os que apresentam atividades biológicas conhecidas. O delta-8-THC é derivado do CBD e tem ações psicotrópicas menores que o delta-9-THC, porém com maior risco de produzir intoxicações. O CBN é um produto oxidante, resultado do envelhecimento do THC, causado pela exposição à luz e oxigênio. Possui ações psicotrópicas mais leves e afinidade maior pelo receptor CB2 (DANTAS, 2023).
O CBG é encontrado em baixa concentração nas plantas, e sua forma ácida é precursora do THCA e do CBDA, capaz de dessensibilizar o receptor TRPV1 e de atuar como agonista parcial dos receptores CB1 e CB2. O CBD é um canabinoide estável e atua como antagonista competitivo, equilibrando o THC, com diversas propriedades medicinais devido à sua maior afinidade pelos receptores CB2 e receptores não canabinoides como o recptor 5-hidroxitriptamina tipo 1A (5-HT1A). O CBD chega a ter afinidade 100 vezes menor sobre os receptores CB1 do que o delta-9-THC (DANTAS, 2023).
O CBD é uma substância altamente lipofílica com um grande volume de distribuição (Vd~32 L/kg) e baixa biodisponibilidade após administração oral (estimada em tão baixo quanto 6%). Sofre, quando administrado oralmente, um significativo efeito de primeira passagem hepática em termos de eliminação pré-sistêmica, e uma grande parte da dose é excretada inalterada nas fezes. Foi demonstrado que a Cmáx do CBD é dependente da dose, e a Tmáx ocorre principalmente entre 1 e 4 horas. O canabidiol se distribui rapidamente em órgãos bem vascularizados, como pulmão, coração, cérebro e fígado. Ele é rapidamente redistribuído para o cérebro e tecido adiposo. O CBD pode se acumular em tecidos adiposos após administração crônica. É metabolizado, particularmente no fígado, por isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4, e adicionalmente por CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6. A meia-vida de eliminação variou de 2 a 5 dias após administração oral crônica; foi relatada entre 1,4 e 10,9 horas após spray oromucoso, 24 horas após administração intravenosa e 31 horas após fumar (doses únicas) (TROJAN et al., 2023).
O delta-9-THC, ou simplesmente THC, é o principal composto psicoativo maconha. Quando inalado, seja através de fumaça ou vaporização, ele é rapidamente absorvido pelos pulmões e entra na corrente sanguínea. Isso resulta em uma absorção muito rápida, com efeitos sentidos em minutos. Quando consumido oralmente (por exemplo, através de comestíveis de maconha), o THC é absorvido pelo trato gastrointestinal. A absorção é mais lenta e variável devido à metabolização hepática de primeira passagem e à natureza lipofílica do THC, o que resulta em uma biodisponibilidade reduzida. Após a absorção, o THC é distribuído rapidamente para tecidos altamente vascularizados, incluindo o cérebro, o fígado e os pulmões. Isso permite que ele atravesse a barreira hematoencefálica e alcance rapidamente o sistema nervoso central, onde exerce seus efeitos psicoativos. O THC também é altamente lipossolúvel, o que significa que ele se acumula em tecidos adiposos e pode ser liberado lentamente de volta para a corrente sanguínea ao longo do tempo, prolongando sua meia-vida de eliminação. É metabolizado principalmente no fígado pelo citocromo P450 (especificamente, pela isoforma CYP2C9 e, em menor grau, pela CYP3A4), resultando em metabólitos ativos e inativos. O principal metabólito ativo é o 11-hidroxi-THC, que pode ser mais potente que o THC em alguns aspectos. Outros metabólitos incluem o 11-nor-9-carboxi-THC (THC-COOH), que é o principal metabólito inativo, e o 11-nor-9-carboxi-THC-glucuronide, que é excretado na urina. O THC e seus metabólitos são principalmente eliminados pela via renal, através da excreção na urina. Podem ser detectados na urina por um período de tempo prolongado após o uso, especialmente o THC-COOH, que pode ser detectado por semanas a meses, dependendo da frequência e quantidade de uso. A meia-vida de eliminação do THC varia de acordo com o método de administração, com uma meia-vida mais curta após a inalação (cerca de 1-4 horas) em comparação com a administração oral (cerca de 6-30 horas), devido à absorção mais lenta e variável neste último caso.
CANABINOIDES SINTÉTICOS
(1) Nabilona (Cesamet):
A nabilona é um canabinoide sintético que atua como um agonista dos receptores canabinoides CB1 e CB2. É aprovada pelo FDA para o tratamento da náusea e vômito induzidos pela quimioterapia em pacientes com câncer que não responderam adequadamente a outros tratamentos antieméticos. Também é aprovada para o tratamento da anorexia associada à perda de peso em pacientes com AIDS. A nabilona é comercializada em forma de cápsulas para administração oral e seus efeitos colaterais podem incluir tonturas, sonolência, euforia, disforia, alucinações, entre outros. Pode também causar efeitos adversos cardiovasculares e psiquiátricos em alguns pacientes.
(2) Dronabinol (Marinol, Syndros):
O dronabinol é um canabinoide sintético análogo do THC, aprovado pelo FDA para o tratamento da náusea e vômito associados à quimioterapia em pacientes com câncer que não responderam adequadamente a outros tratamentos antieméticos. Também é aprovado para o tratamento da anorexia associada à perda de peso em pacientes com AIDS. O dronabinol está disponível em forma de cápsulas (Marinol) e em solução oral (Syndros). Os efeitos colaterais comuns incluem euforia, sonolência, tonturas, confusão, entre outros. Em alguns casos, podem ocorrer sintomas psiquiátricos adversos, como ansiedade e alucinações.
Ambos os medicamentos, Nabilona e Dronabinol, devem ser prescritos por médicos licenciados nos Estados Unidos e são usados sob estrita supervisão médica, devido aos seus potenciais efeitos colaterais e interações medicamentosas. Até o momento desta publicação, não estão disponíveis no mercado brasileiro.
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| Livro de Barroso VV. Zimmer Junior CJ, Mello Neto PC. Cannabis medicinal: guia de prescrição. Santana de Parnaíba: Manole, 2023. Uma das principais referências brasileiras sobre o tema, baseada em evidências e escrita com respeito à ciência. Vários autores citados nesta publicação do Blog Desvendando a Personalidade estão nos capítulos desta obra (ver referências). Para aqueles que desejam se aprofundar no tema, recomendo a leitura. |
NEUROCIÊNCIA CLÍNICA DO SISTEMA ENDOCANABINOIDE
Em 2003, o Professor Dr. Ethan Russo e seus colaboradores propuseram a Síndrome da Deficiência Clínica Endocanabinoide (CDS), sugerindo que uma depleção endocanabinoide poderia causar muitas doenças, como a enxaqueca (uma doença altamente complexa que envolve sinalização entre diferentes áreas do cérebro e vários neurotransmissores), fibromialgia, síndrome do intestino irritável e outras condições clínicas resistentes ao tratamento. Desde então, além dessas acima, uma disfunção no sistema endocanabinoide tem sido associada a diversas outras doenças e síndromes clínicas: doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, dor, transtornos alimentares, epilepsia, esquizofrenia, esclerose múltipla, náusea, vertigens, Doença de Parkinson, Doença de Huntington, Doença de Alzheimer, depressão e ansiedade (GOLDSTEIN, 2020).
Além de uma deficiência endocanabinoide, pode haver uma desregulação do sistema endocanabinoide no outro extremo do espectro, ou seja, a hiperatividade. Um exemplo é o papel do sistema endocanabinoide no apetite, na digestão e no metabolismo energético. O pesquisador Dr. Vicenzo Di Marzo relatou em 2008 que a hiperatividade do sistema endocanabinoide pode estar associada à obesidade e ao diabetes tipo 2. Estudos descobriram que indivíduos com sobrepeso ou obesidade e aqueles com diabetes tipo 2 têm níveis sanguíneos anormalmente elevados de endocanabinoides, o que pode ser devido a níveis mais baixos das enzimas necessárias para sua degradação. Estudos preliminares mostraram que pessoas obesas não produzem o suficiente dessas enzimas, resultando em endocanabinoides permanecendo por mais tempo nos receptores, continuando a ativá-los. Isso resulta em aumento do apetite, o que aumenta o peso corporal, e assim por diante, criando um ciclo vicioso de disfunção endocanabinoide. Quando homens obesos com níveis elevados de endocanabinoides foram inscritos por um ano em um programa de modificação do estilo de vida que exigia alimentação saudável e atividade física, seus níveis anormalmente elevados de endocanabinoides diminuíram, seu peso e circunferência da cintura foram reduzidos, seus níveis de triglicerídeos diminuíram e seus níveis de colesterol saudável aumentaram. Nesse sentido, parece que a manutenção de um peso saudável associado à dieta e exercício físico ajudariam na estabilidade do sistema endocanabinoide (GOLDSTEIN, 2020).
ENXAQUECA
A causa exata da enxaqueca não é totalmente compreendida, embora a predisposição genética seja considerada uma variável primária para sua origem e modulação. A possível relação entre enxaqueca e o sistema endocanabinoide tem sido destacada por vários estudos. No entanto, é importante notar que a pesquisa sobre o uso de CBD para enxaqueca ainda está em estágios iniciais e são necessários mais estudos clínicos para confirmar seus benefícios e determinar a dosagem ideal e a forma de administração. Majoritariamente, as publicações de apoio existentes são formadas por estudos pré-clínicos, retrospectivos, pesquisas online, relatos de casos, carecendo de ensaios controlados e com escopo amostral robusto (PACHECO, 2023).
EPILEPSIA
Também em ensaios clínicos humanos, o potencial do CBD como agente terapêutico para convulsões resistentes a medicamentos foi investigado recentemente. Sua eficácia na epilepsia infantil, incluindo a síndrome de Lennox-Gastaut e a síndrome de Dravet, foi estudada extensivamente e resumida em recentes revisões sistemáticas. Concluiu-se que o tratamento com CBD reduziu com sucesso a frequência de convulsões em 33%, apoiando o uso de CBD nessas populações de pacientes. Esses resultados positivos levaram à aprovação do Epidiolex® como medicamento prescrito para convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de Dravet.
FIBROMIALGIA
A fibromialgia pode ser definida como uma síndrome reumatológica não articular dolorosa, crônica, não inflamatória, de etiologia desconhecida, que se manifesta de forma difusa no sistema musculoesquelético por causas não traumáticas. Também está relacionada a deficiências no sistema endocanabinoide e é frequentemente acompanhada por outras condições, como insônia, enxaqueca, alterações de humor, problemas de memória, síndrome do intestino irritável (SII) e fadiga crônica. A presença de nódulos dolorosos característicos, conhecidos como pontos-gatilho (pontos dolorosos), é notável e especialmente prevalente nos ombros e pescoço. Semelhante à enxaqueca, a fibromialgia está associada à hiperalgesia, um limiar de dor reduzido associado à hipofunção endocanabinoide central na medula espinhal. Os medicamentos aprovados para fibromialgia, duloxetina, milnaciprano e pregabalina (um anticonvulsivante usado para tratar dor neuropática), mostraram pouca eficácia no tratamento da fibromialgia em comparação com a Cannabis. A indústria farmacêutica tem testado no tratamento da fibromialgia uma série de medicamentos sintetizados a partir das substâncias presentes na Cannabis sativa L., a exemplo do Bedrocan, Dronabinol, Levonantradol e Nabilona. Atualmente, a literatura aponta para protocolos de prescrição iniciais com 5mg de CBD duas vezes ao dia, podendo a dose ser aumentada a cada 2 ou 3 dias até a concentração de 40mg. Para o THC, a dose inicial é de 2,5mg ao dia, aumentando a cada 2 ou 7 dias até alcançar 40mg (BOSQUIERO, 2023).
SÍNDROME DO INTESTINO IRRITÁVEL (SII)
SII, também conhecida como cólon espástico, é um distúrbio funcional caracterizado por dor gastrointestinal (GIT), espasmo, desconforto e alterações nos movimentos intestinais, predominantemente diarreia. A propulsão GIT, secreção e inflamação no intestino são moduladas pelo sistema endocanabinoide, fornecendo uma justificativa para a inclusão de canabinoides no tratamento da SII. Estudos têm mostrado que fibras sensoriais que expressam o receptor TRPV1 aumentado podem contribuir para a hipersensibilidade visceral e dor na SII e fornecer um novo alvo terapêutico. O canabidiol poderia ser usado para intervenções terapêuticas devido ao seu efeito nos receptores vaniloides VR1; ele também aumenta a sinalização da anandamida. Seus análogos mostraram ser potentes inibidores da captação celular da anandamida.
De acordo com o Dr. Bonni Goldstein (2020), um entusiasta da cannabis medicinal, clinicamente, muitos pacientes de cannabis medicinal com SII relatam benefícios, sendo a maioria afirmando simplesmente que "ajuda a acalmar o intestino". Alguns pacientes relatam uma eficácia substancial de doses baixas de THC tomadas à noite ou conforme necessário quando seu intestino está agindo de forma irregular. Outros relatam o uso diário de preparações de CBD para controlar seus sintomas. Além disso, alguns pacientes relataram que tanto o THCA quanto o CBDA, ou ambos em combinação, ajudaram na SII, muitas vezes com o paciente alcançando melhorias nos sintomas com doses baixas. Uma dieta adequada, exercícios regulares e o manejo do estresse apoiam o sistema endocanabinoide, e em casos de SII, os pacientes acham essas intervenções adicionais bastante eficazes quando combinadas com a terapia com canabinoides.
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| Fonte: https://clinicasantateresinha.com.br/blog-2/109-dor-neuropatica-e-multifatorial |
DOR
A dor é descrita como uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais nos tecidos ou em termos de tais danos. Quando a dor persiste ou recorre por mais de três meses, é definida como dor crônica e tem um grande impacto na sociedade. Estima-se que 20% da população global sofra de dor crônica. É importante observar que depressão e ansiedade são significativamente observadas em tais pacientes. A terapia da dor inclui opções de tratamento farmacológico e não farmacológico. Antidepressivos, anticonvulsivantes e medicamentos que atuam no sistema nervoso central são comumente recomendados para o tratamento da dor crônica. Agentes terapêuticos são considerados analgésicos adjuvantes, medicamentos que não foram desenvolvidos primariamente como analgésicos, mas têm propriedades analgésicas e são os medicamentos de primeira linha para o tratamento da dor neuropática e problemas psiquiátricos. No entanto, alguns pacientes não apresentam alívio da dor e buscam outras terapias para reverter sua condição. O alívio da dor já foi descrito pelos chineses no terceiro milênio a.C. devido ao uso de extratos da planta de cânhamo (Cannabis sativa) para causar uma variedade de efeitos medicinais. Recentemente, o interesse nas propriedades medicinais da Cannabis sativa ressurgiu oferecendo não apenas novas perspectivas sobre os mecanismos subjacentes às ações terapêuticas de moléculas semelhantes a canabinoides e fitocanabinoides, mas também novos alvos moleculares para a farmacoterapia da dor. Estudos em modelos animais de dor aguda mostraram que ∆9-THC, CBD, AEA e canabinoides sintéticos tinham ações antinociceptivas. Em um modelo de dor crônica, AEA e ligantes canabinoides foram tratamentos eficazes. A combinação de endocanabinoides e canabinoides sintéticos com anti-inflamatórios não esteroidais promove efeitos antinociceptivos sinérgicos e pode ser útil na farmacoterapia da dor. Além disso, estudos sobre a atividade do paracetamol (acetaminofeno), o analgésico mais amplamente utilizado, sugerem que sua eficácia analgésica é, em parte, mediada pela estimulação do CB1. Canabinoides naturais e sintéticos, como dronabinol e nabiximols, foram estudados em humanos para o alívio da dor crônica, e observou-se eficácia terapêutica no manejo da dor e melhoria na qualidade de vida dos pacientes. O sistema endocanabinoide está distribuído por todas as regiões espinal e supraespinal, podendo efetivamente regular o processamento nociceptivo. Os receptores CB1 podem ser ativados pelo THC, produzindo analgesia e eventos adversos (por exemplo, dor de cabeça, dormência, tosse, sensação de queimação, tontura, sensação de euforia, sonolência e boca e olhos secos). Muitos dos eventos psicoativos dependem das concentrações de THC e podem se tornar desvantagens importantes de seu uso como terapia farmacológica. Um estudo anterior demonstrou que a ativação do CB1 causa comprometimento da memória. Além disso, o THC e outros canabinoides ativam os receptores de serotonina 2A (5-HT2A), modulando déficits de memória, efeitos ansiolíticos e interação social. Estudos anteriores mostraram que os receptores CB1 e 5-HT2A formam heterômeros que são expressos e funcionalmente ativos em regiões específicas do cérebro envolvidas no comprometimento da memória, como o hipocampo e o córtex pré-frontal. No entanto, os déficits de memória e ansiedade foram abolidos em camundongos selvagens com o uso de um antagonista do 5-HT2A ou a interrupção seletiva dos heterômeros CB1/5-HT2A por uma infusão de peptídeos de interferência sintética sem perder o efeito antinociceptivo. Estudos em curso sobre o uso de Cannabis mostram que ela promove alívio da dor e comprometimento dissociado da memória, reduzindo as desvantagens para o uso de canabinoides como agentes terapêuticos. O receptor CB2 desempenha um papel importante na modulação da analgesia por meio de duas vias. O primeiro mecanismo ocorre no sistema imunológico periférico, onde os receptores CB2 mediam a analgesia modificando o perfil de citocinas e impedindo efeitos adversos no sistema nervoso central. Em segundo lugar, os CB2 presentes em células da glia e neurônios contribuem para o alívio da dor. Além disso, estudos têm mostrado que agonistas seletivos de CB2 promovem antinocicepção.
Embora estudos pré-clínicos mostrem repetidamente as propriedades analgésicas do CBD, as evidências em ensaios clínicos em humanos ainda são escassas. Uma pesquisa investigando as perspectivas e atitudes dos pacientes sobre o CBD para o tratamento de sintomas de dor mostrou que 62% dos participantes usaram um produto de CBD. Além disso, a maioria dos pacientes (59%) que já utilizaram produtos de CBD percebeu reduções na dor e, em 67,6% desses pacientes, o uso de CBD permitiu que reduzissem seus medicamentos para dor (SCHILLING et al., 2021). Outro estudo exploratório avaliou o efeito do tratamento com CBD na qualidade de vida autorrelatada e mostrou que pacientes com sintomas de dor crônica (não) relacionada ao câncer relataram reduções nos escores de dor com o tratamento com CBD, enquanto pacientes com sintomas neurológicos não perceberam melhorias (GULBRANSEN et al., 2020). A falta de um grupo de controle neste estudo dificulta a identificação de qualquer relação causal entre o tratamento com CBD e a redução dos escores de dor. Além disso, houve uma grande perda de participantes (36,3%) durante o estudo. Além disso, as doses aplicadas variaram de 40 a 300 mg/dia e foram relatadas de forma inconsistente e incompleta pelos pacientes, o que adicionou complexidade à interpretação desses resultados.
Em um estudo envolvendo sete pacientes transplantados renais com dor crônica, o tratamento com CBD (100–300 mg/d por 3 semanas) resultou em redução total da dor em dois pacientes e redução parcial em quatro pacientes, enquanto um paciente não percebeu nenhuma mudança nos sintomas. Novamente, a falta de um grupo de controle e o tamanho amostral reduzido tornam impossível tirar conclusões deste estudo, como reconhecido pelos autores. Por outro lado, um ensaio randomizado controlado por placebo envolvendo 29 pacientes com neuropatia periférica sintomática forneceu evidências de que a aplicação transdérmica de óleo de CBD (250 mg/3 fl. Oz por 4 semanas) pode resultar em redução significativa da dor intensa, dor aguda, sensações de frio e coceira em comparação com o placebo. Até o momento, os estudos clínicos sobre o efeito do CBD em pacientes com dor crônica permanecem inconclusivos. A maioria dos estudos clínicos para o tratamento da dor crônica geralmente utilizou uma mistura de THC e CBD, e estudos avaliando o efeito isolado do CBD são bastante escassos e pouco convincentes. Portanto, há uma grande necessidade de estudos clínicos controlados por placebo para avaliar o efeito de suplementos de CBD isolados para esclarecer o papel e os mecanismos subjacentes do CBD no manejo da dor crônica (SCHOUTEN et al., 2024).
TRANSTORNOS MENTAIS
Transtornos de ansiedade, pânico e depressão maior são transtornos mentais prevalentes na população mundial e se apresentam em comorbidade com outras doenças, aumentando o prejuízo funcional, pessoal e interpessoal dos pacientes. Mais de 20% da população adulta experimenta transtornos do humor em algum momento de suas vidas. Apesar do avanços no tratamento nas últimas décadas, aproximadamente 30% da população não responde às terapias atuais, e a busca por abordagens farmacológicas inovadoras continua. Os efeitos psicoativos dos canabinoides incluem efeitos relaxantes, ansiolíticos, indutores do sono e euforizantes. Alguns desses fatores afetam positivamente o humor. No entanto, sintomas como paranoia, irritação, disforia, depressão, despersonalização e desmotivação podem aparecer em alguns indivíduos. As reações dependem da atividade endocanabinoide do paciente, da dose utilizada (normalmente, ação estimulante em baixa dose e ação inibitória em alta dose), da proporção de fitocanabinoides e da composição terpenoide. As evidências estão aumentando em relação ao papel do sistema endocanabinoide na regulação do humor. Estudos clínicos têm mostrado sinalização endocanabinoide alterada em pacientes psiquiátricos. Polimorfismos genéticos dos receptores CB1 e CB2 estão associados à depressão maior e resistência à terapia, o que foi observado em pacientes deprimidos que apresentam um polimorfismo de nucleotídeo único no CB1. Além disso, pode modular as funções de todos os eixos hipotálamo-hipofisários via CB1, e o estresse crônico parece reduzir a capacidade do sistema endocanabinoidede de suprimir o estresse e pode aumentar a psicopatologia, incluindo depressão e ansiedade.
Nesse sentido, é importante lembrar a trajetória do medicamento rimonabanto, o primeiro bloqueador do receptor canabinoide aprovado para o tratamento da síndrome metabólica, obesidade e tabagismo. No entanto, devido a importantes efeitos adversos que se tornaram evidentes em pacientes após exposição crônica ao rimonabanto, a Sanofi-Aventis o retirou do mercado. Este medicamento exerce seus efeitos benéficos principalmente bloqueando os receptores CB1 na periferia. No entanto, devido à sua natureza lipofílica, o rimonabanto pode atravessar a barreira hematoencefálica e entrar no sistema nervoso central, e está ligado ao desenvolvimento de depressão, pensamentos suicidas e transtornos de ansiedade.
As propriedades elevadoras do humor dos canabinoides são conhecidas há muito tempo e são consideradas não tóxicas. Alguns constituintes ou misturas de canabinoides podem ter efeitos antidepressivos e/ou ansiolíticos. Muitos pacientes que não respondem aos tratamentos farmacológicos habituais para a depressão podem se beneficiar do uso medicinal da Cannabis. Isso está relacionado a alguns pacientes que adicionam Cannabis ao tratamento em andamento, pois essa associação pode melhorar a eficácia dessa medicação e/ou reduzir seus efeitos colaterais. Os pacientes que experimentam um transtorno de humor podem não ser objetivos ao avaliar sua condição e não podem decidir por conta própria modificar o tratamento. Portanto, cuidados profissionais e controle são essenciais.
Um estudo de revisão sistemática e meta-análise de Kwee et al. (2023) forneceu extensivas evidências para os efeitos benéficos dos inibidores de FAAH e inibidores do transporte de AEA em testes pré-clínicos de ansiedade. Os efeitos benéficos dos medicamentos sobre a ansiedade condicionada são especialmente relevantes para a prática clínica, porque os paradigmas de condicionamento do medo modelam a aprendizagem que ocorre durante a psicoterapia. Além disso, uma condição pré-existente de ansiedade em animais previu maiores efeitos do CBD na ansiedade incondicionada. Portanto, segundo os autores, seria tentador concluir a partir dos resultados de meta-análise que a aplicação eficaz em pacientes é viável. No entanto, a qualidade da evidência foi baixa e os estudos em humanos ainda são escassos. Portanto, conclusões definitivas terão que aguardar mais evidências de alta qualidade. As análises apresentadas indicaram que os efeitos redutores da ansiedade dos compostos estudados podem ser demonstrados de forma geral, mas também podem depender dos aspectos específicos da ansiedade que são estudados. Elas sugerem que animais ansiosos e comportamento repetitivo parecem ser os mais suscetíveis ao aumento farmacológico da AEA.
Uma revisão sistemática de Stanciu et al. (2021) analisou cinco estudos clínicos conduzidos em indivíduos com transtornos de ansiedade, os quais investigaram a eficácia e a segurança do uso de canabinoides. Quatro desses estudos eram ensaios clínicos randomizados (ECR), duplo-cegos e controlados por placebo, e todos mostraram uma redução maior nos escores de ansiedade no grupo que recebeu canabinoides em comparação com o grupo controle. O quinto estudo examinou o uso de Nabilona, um análogo sintético do THC, em transtorno de ansiedade generalizada, usando um desenho de quadrado latino controlado por placebo, e não observou melhorias nos escores de ansiedade medidos. Três estudos avaliaram as propriedades ansiolíticas do CBD em pacientes diagnosticados com transtorno de ansiedade social, demonstrando uma redução significativa na ansiedade durante testes simulados de falar em público. É importante ressaltar que a evidência de alta qualidade para transtornos mentais como desfecho primário ainda é limitada.
Sobre a depressão, Dias e Gomes (2023) escreveram: "A evidência científica a respeito dos efeitos do uso - crônico ou não - dos canabinoides no humor é complexa e muitas vezes aparentemente contraditória. Uma miscelânea de fatores contribui para a análise desse tipo de evidência se tornar um trabalho árduo. Uma revisão de literatura encontrou associação positiva significativa entre o uso de cânabis na adolescência e o desenvolvimento futuro de depressão". Segundo esses autores, na prática clínica, "ainda prevalece a máxima do tratamento personalizado com base na avaliação da pessoa como um todo, fazendo teste empírico de composições (à luz da evidência científica atual, que pode apontar para uma composição de primeira escolha em cada caso). E, a partir daí, realizar um acompanhamento próximo da evolução para uma titulação adequada".
Para transtornos de ansiedade e depressão Dias e Gomes (2023) sugerem uma dose inicial para adultos de 12,5mg ao dia de CBD e 2,5mg ao dia de THC, divididos em 2 ou 3 vezes, sendo seguro usar doses mais altas de THC em formulações em que sua composição apresente proporções equilibradas de CBD:THC de 1:1.
SONO
O CBD tem sido sugerido como uma indicação terapêutica para melhorar o sono. Os mecanismos exatos pelos quais o CBD afeta o sono ainda não são totalmente compreendidos, mas diferentes hipóteses são baseadas em estudos pré-clínicos e clínicos. Em um nível biológico, pode-se hipotetizar que a inibição da FAAH via CBD aumenta os níveis de AEA, o que pode afetar diretamente a estabilidade do sono NREM mediado pelo CB1. No entanto, ainda precisa ser confirmado se esse eixo CBD-FAAH-CB1 medeia efetivamente o sono. Alternativamente, o CBD também pode agir diretamente nos receptores GABAA, que desempenham um papel benéfico na regulação do sono, por exemplo, na redução da latência do sono e melhora do sono NREM. No entanto, dependendo do contexto (por exemplo, níveis de CBD e tempo de exposição) e do subtipo de receptor, o CBD pode atuar como agonista ou antagonista dos receptores GABAA. Portanto, o eixo CBD-receptor GABAA também requer investigação adicional (SCHOUTEN et al., 2024).
Apesar dos mecanismos biológicos que podem explicar as melhorias relacionadas ao CBD no sono, parece que o CBD não tem efeito na qualidade e quantidade do sono em indivíduos com um padrão de sono não perturbado e saudável. No entanto, o efeito calmante do CBD no sistema nervoso central pode reduzir a ansiedade e promover relaxamento, através do qual o CBD pode melhorar indiretamente o sono em pessoas que sofrem de ansiedade. Além disso, algumas populações de pacientes também podem se beneficiar do uso de CBD, uma vez que o CBD aumenta o tempo de sono em pacientes com insônia e melhora o sono REM em pacientes com doença de Parkinson. Deve-se notar que alguns estudos mostraram que o CBD aumentou a vigília durante o sono em adultos jovens e até mesmo diminuiu o sono REM em ratos. Esse efeito de alerta do CBD requer um planejamento da dosagem se estiver sendo usado como estratégia para melhorar o sono, mas esse efeito também promete ser útil para o uso do CBD como possível indicação para melhorar a sonolência excessiva durante o dia (SCHOUTEN et al., 2024).
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| Fonte: https://www.pronep.com.br/blog/envelhecimento-da-populacao-brasileira-uma-questao-de-saude-publica/ |
ENVELHECIMENTO
O envelhecimento é um processo universal de mudanças moleculares e fisiológicas que estão significativamente associadas à suscetibilidade a doenças e, eventualmente, levam à morte. Devido ao envolvimento do sistema endocanabinoide em muitas funções e papéis fisiológicos e regulatórios, há muitos relatórios sobre sua influência nesse processo. Por exemplo, foi descrito que o aumento do tônus canabinoide endógeno pode induzir efeitos benéficos na evolução da Doença de Alzheimer ou que o sistema endocanabinoide regula numerosos aspectos da fisiologia circadiana relevantes para a neurobiologia do envelhecimento. A progressão do envelhecimento é determinada pelo equilíbrio entre os processos danosos que contribuem para o envelhecimento e a atividade dos mecanismos de defesa homeostáticos, e acredita-se que este sistema faça parte dessas últimas ações. Com uma população global cada vez mais idosa, há um aumento nas doenças relacionadas à idade, como a Doença de Alzheimer, resultando em declínio cognitivo. Portanto, é necessário focar em abordagens terapêuticas mais eficientes e modificadoras da doença que possam atrasar ou mitigar sua progressão, e como o perfil farmacológico e os efeitos do CBD dentro do sistema endocanabinoide são semelhantes, pode-se esperar que esta substância possa influenciar significativamente o processo de envelhecimento. A perturbação na homeostase proteica desempenha, juntamente com o estresse oxidativo e a neuroinflamação, um papel significativo na patofisiologia dos transtornos neurocognitivos. O canabidiol é conhecido por sua capacidade de diminuir o estresse oxidativo e a neuroinflamação, e desempenha um papel em vários modelos pré-clínicos e clínicos de distúrbios neurológicos, o que sugere seu uso terapêutico potencial neste campo (TROJAN et al., 2023).
ALZHEIMER
A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela deposição parenquimatosa de amiloide-β em placas e pela acumulação intraneuronal de proteína tau hiperfosforilada, induzindo inflamação crônica e dano oxidativo. Vários estudos mostraram um papel potencial para o CBD na inibição da progressão da DA. O tratamento com CBD relatou reduzir a produção de amiloide-β, a fosforilação da tau e a neuroinflamação in vitro. Esses efeitos também foram observados em estudos in vivo, nos quais o tratamento com CBD suprimiu a resposta neuroinflamatória induzida pela deposição de amiloide-β em camundongos e ratos, e estimulou a neurogênese hipocampal, retardando assim a progressão da doença. O CBD também melhorou o desempenho cognitivo, que é tipicamente afetado na DA. Mais especificamente, o tratamento a longo prazo com CBD (20 mg/kg/dia por 8 meses) preveniu o desenvolvimento do déficit de reconhecimento social em um modelo de camundongo transgênico de DA. Além disso, o tratamento subcrônico com CBD (20 mg/kg diariamente por 1 semana, 3x/semana nas 2 semanas seguintes) preveniu o comprometimento cognitivo em camundongos injetados com amiloide-β, conforme demonstrado por seu desempenho no teste do labirinto aquático de Morris. Esses efeitos positivos no funcionamento cognitivo estavam associados a uma redução na neuroinflamação. Os mecanismos subjacentes ao efeito neuroprotetor do CBD contra a progressão da DA ainda não foram totalmente elucidados. Há evidências emergentes de que o efeito é mediado via ativação de PPARγ e subsequente inibição do fator nuclear-Kappa B. No entanto, também foi proposta a mediação por meio de receptores alternativos, incluindo a ativação de TRPV1 e a via PI3K/Akt. Estudos futuros que determinem os mecanismos subjacentes são necessários (SCHOUTEN et al., 2024).
PARKINSON
Distúrbios neurodegenerativos podem levar ao desenvolvimento da Doença de Parkinson (DP) e DA. Normalmente, são caracterizados por comprometimento cognitivo e outros déficits neurológicos. Atualmente, o sistema endocanabinoide é estudado como um alvo terapêutico em DP e DA devido à superexpressão de receptores do sistema endocanabinoide, que exercem neuroproteção contra a DP e reduzem a neuroinflamação na DA. Níveis aumentados de AEA foram encontrados no líquido cefalorraquidiano de pacientes não tratados com DP, o que foi sugerido como um possível mecanismo compensatório. Déficits cognitivos em pacientes com DA correlacionam-se com distúrbios cerebrais em áreas sensíveis do cérebro, principalmente no córtex frontal e regiões hipocampais, que são ricas em CB1Rs. O ∆9-THC e o CBD mostraram neuroproteção em modelos animais de DP e DA; no entanto, eles desencadearam efeitos tóxicos em pacientes quando administrados diretamente. Portanto, estudos são necessários para determinar a eficácia terapêutica de direcionar o sistema endocanabinoide em doenças neurodegenerativas.
A Doença de Parkinson é caracterizada pela redução dos níveis de dopamina como resultado da degeneração dos neurônios dopaminérgicos. Embora a fisiopatologia da DP seja complicada, evidências sugerem que os agregados de alfa-sinucleína (α-sin) desempenham um papel significativo no processo neurodegenerativo dopaminérgico, levando a prejuízos na função celular e estresse oxidativo. Os sintomas da DP incluem sinais motores e não motores, como depressão, ansiedade, apatia, distúrbios do sono e psicose. Atualmente, o agente de reposição de dopamina, L-DOPA, é frequentemente prescrito para tratar a DP. No entanto, o uso crônico de L-DOPA está associado a complicações motoras, incluindo discinesia tardia (DT), um distúrbio de movimento hipercinético caracterizado por movimentos involuntários e repetitivos. Interessantemente, o CBD foi capaz de reduzir os sintomas de discinesia orofacial induzidos por medicamentos antidopaminérgicos em camundongos, mostrando seu potencial como uma terapia complementar na DP (SCHOUTEN et al., 2024).
Além disso, estudos mostram que o CBD melhora os prejuízos motores e cognitivos em modelos animais de DP e DT. Mais especificamente, o pré-tratamento com CBD (0,5 mg/kg) atenuou o aumento dos movimentos orais e déficits de memória, mas não a atividade locomotora induzida pela administração de reserpina em ratos. Em outro estudo, onde C. Elegans (um tipo de verme não segmentado pertencente ao filo Nematoda) foram expostos à reserpina, a exposição ao CBD recuperou as alterações induzidas pela reserpina na taxa de locomoção/comportamento de detecção de alimentos, atenuou as alterações morfológicas e a degeneração dos neurônios dopaminérgicos e reduziu o acúmulo de proteína alfa-sin humana. Esses estudos destacam o potencial do CBD como um neuroprotetor contra a DP (SCHOUTEN et al., 2024).
No entanto, os resultados dos ensaios clínicos sobre os efeitos do CBD nos sintomas da DP são inconsistentes. O tratamento com CBD por 10-15 dias (titulado de 5 para 20-25 mg/kg/dia) melhorou os escores totais e motores da Escala Unificada da Sociedade de Distúrbios do Movimento para Avaliação da Doença de Parkinson em 10 pacientes com DP. Esses resultados foram confirmados em um estudo piloto aberto onde seis pacientes receberam uma dose flexível de CBD por 4 semanas (começando com 150 mg/dia com aumentos semanais de ~150 mg/dia, dependendo da resposta clínica). Quando o CBD foi adicionado aos seus tratamentos, os pacientes mostraram melhorias no escore total da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson. Em contraste, um ensaio clínico randomizado controlado com placebo não mostrou alterações nos escores da mesma escala em participantes tratados com CBD (75 ou 300 mg/dia), embora os escores de bem-estar geral e qualidade de vida tenham melhorado significativamente (SCHOUTEN et al., 2024).
Como mencionado acima, os sintomas da DP também incluem sinais não motores como ansiedade, distúrbios do sono e psicose. A suplementação aguda de CBD (300 mg) mostrou reduzir os sentimentos percebidos de ansiedade e a amplitude do tremor em pacientes com DP que foram submetidos ao teste de fala em público simulado. Além disso, os sintomas psicóticos foram reduzidos em pacientes com DP que receberam uma dose flexível de CBD (começando com 150 mg/dia) por 4 semanas. Como os sintomas psicóticos aumentados em pacientes com DP estão associados ao uso de medicamentos dopaminérgicos, os autores hipotetizaram que a redução dos sintomas psicóticos com o tratamento com CBD resultou da atividade dopaminérgica atenuada em áreas cerebrais relacionadas aos sintomas psicóticos. Em relação ao efeito do CBD em distúrbios do sono na DP, algumas discrepâncias estão presentes nos resultados existentes. Um estudo de caso com 4 pacientes com DP sofrendo de transtorno do comportamento do sono REM (do inglês, RBD) mostrou uma redução na frequência de eventos de RBD, incluindo pesadelos e comportamento ativo durante o sonho em todos os 4 pacientes após o tratamento com CBD (75 ou 300 mg/dia por 6 semanas) (SCHOUTEN et al., 2024).
Entretanto, esses resultados não foram confirmados em um ensaio clínico randomizado controlado com placebo em pacientes com DP com Síndrome das Pernas Inquietas e RBD. Neste estudo, o tratamento com CBD (doses aumentando gradualmente de 75 a 300 mg por 12 semanas) não resultou em melhorias na qualidade do sono subjetiva ou objetiva medida por polissonografia, em comparação com o placebo. Devido à natureza diferente desses desenhos de estudo (ou seja, estudos de caso e ensaios clínicos randomizados controlados), ao tamanho pequeno da amostra e aos diferentes cronogramas de dosagem, é difícil elaborar conclusões sólidas sobre o efeito do CBD nos sintomas motores e não motores da DP. São necessários ensaios adicionais controlados com placebo para entender adequadamente o papel do CBD nesta doença neurodegenerativa (SCHOUTEN et al., 2024).
HUNTINGTON
A doença de Huntington (DH) é uma doença hereditária caracterizada por lesões neuronais em áreas do cérebro que ajudam a controlar movimentos voluntários (intencionais), como o córtex cerebral e o estriado. Como resultado, os pacientes com DH desenvolvem movimentos incontroláveis (coreia) e posturas corporais anormais. As propriedades neuroprotetoras do CBD o tornam um candidato potencial no tratamento da DH. Até o momento, há apenas um ensaio clínico disponível que investigou os efeitos da administração de CBD em pacientes com DH. Neste estudo, o tratamento com CBD (10 mg/kg/dia por 6 semanas) em pacientes com DH sem antipsicóticos não mostrou efeitos sobre a gravidade da coreia ou outros resultados terapêuticos. Outros ensaios clínicos que investigaram os efeitos do CBD sobre os sintomas da DH incluíram medicamentos contendo THC, como Nabilona ou Sativex. Além do fato de que esses estudos mostraram resultados contraditórios, eles não permitiram determinar o papel dos suplementos de CBD isolados no tratamento da DH. Em geral, a evidência para o potencial do CBD como agente terapêutico para tratar a DH ainda é insuficiente (SCHOUTEN et al., 2024).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Esta publicação não aborda todas as possíveis indicações do uso de canabinoides na prática clínica. O conhecimento do sistema endocanabinoide é, no mínimo, essencial para qualquer profissional da área da saúde. A participação deste sistema na fisiologia humana não pode ser negligenciada em nenhum processo de construção do conhecimento médico. Contudo, como em muitas áreas da medicina, enfrentamos ainda um hiato, ou melhor, um precipício, entre os achados in vitro e sua aplicação clínica. Estamos muito distantes de guidelines baseados em evidências sólidas para o tratamento das diversas doenças atualmente envolvidas nos manuais sobre o tema. Novamente, esta não é uma dificuldade que envolve o sistema endocanabinoide. A liberação global para uso de óleos com diversas apresentações de fitocanabinoides tem, por outro lado, a possibilidade de gerar pouca ou nenhuma pressão sobre instituições científicas para a realização de estudos cada vez mais rigorosos, randomizados, controlados com placebo e utilizando amostras maiores de pacientes. Na prática clínica, é evidente o benefício que diversas pessoas (mas não todas, e isso seria avaliado nas pesquisas que mencionei) com doenças graves apresentam com a prescrição dos canabinoides mais utilizados no Brasil, o CBD e o THC. A ideia desta publicação é informar, independente de ideologias, crenças ou partidarismo. Novamente, antes que a tentativa de neutralidade seja rotulada como "hipócrita", vale lembrar que essa mesma neutralidade é a que embasa qualquer modelo científico.
REFERÊNCIAS
PARABÉNS EXCENLENTE TRABALHO ADOREI MUITO ESCLARECEDOR OBRIGADO
ResponderExcluirObrigado 🙏 🙏 🙏
ExcluirArtigo excelente, muito abrangente e didático. Vou repassar aos meus residentes para que seja apresentado, apreciado e discutido em nossa Reunião Científica semanal. Parabéns, Dr. Natrielli!
ResponderExcluirMuito obrigado Fernando Genschow. Abraço 🙏
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